201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 201 907 B 4 Az Y szubsztituens és az A szubsziituensbcn lévő szénalom között létrejövő gyűrű piperidilgyűrű lehet. Y jelentésében előnyös csoportok a következők: aminocsoport, di[l—4 szénatomos]-amino-csoport, fcnil- - amino-csoport, fenil-(l-4 szénatomos)amino-csoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbon i 1-am ino-csoport, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-am ino-csoport, bcnzamidocsoport, N’-[(l-5 szénatomos)alkil]karbamoil-amino-csoport, N’-fcnil-karbamoil-amino-csoport, di[(l-4 szénatomos) alkil]-amino-etil-oxi-karbonil-amino-csoport, glicin-amido-csoport, Mimido-csoport és morfolinocsoport Az (I) általános képlclű vegyületeket például a következő eljárások szerint állítjuk elő. a) Izocianát- vagy izotiocianát-származékot a (II) általános képletű vegyülcltel - a képletben R3, A és Y jelentése a megadott - reagáltatunk. Az izocianát származék például R'NCO általános képletű vegyüld lehet, az izotiocianát-származék például R'NCS általános képletű vegyüld. A (II) általános képletű vegyületnek az izocianáltal izotiocianáltal végbemenő reakcióját oldószer nélkül vagy inert oldószerben (például éterben, toluolban, benzolban, kloroformban, diklór-mctánban, dioxánban, tetrahidrofuránban) folytatjuk le -20 *C és +150 *C közötti hőmérsékleten. A reakció meggyorsítása céljából tercier amint, így például piridint, trictil-amint vagy dimetilamino-piridint adagolhatunk. A reakcióban kiindulási vegy Uletként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket például az a) rcakcióvázlat szerint szintetizálhatjuk. Az a) reakcióvázlaton bemutatott reakciókat oldószer nélkül vagy inert oldószerben (például éterben, toluolban, benzolban, kloroformban, diklór-mctánban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban) folytathatjuk le 0 ‘C és +150 'C közötti hőmérsékleten. b) A (IX) általános képletű vcgyülctct - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - a W4-A-Y általános képletű vcgyülcttcl - a képletben A és Y jelentése a megadott és W4 jelentése halogénatom (például klór-, bróm vagy jódatom) vagy R7SOj-0- általános képlclű csoport-ebben R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fcnilcsoport - (például mcziloxi vagy toziloxi-csoport) - rcagáltatjuk. A reakciót oldószer nélkül vagy oldószerben kívánt esetben savmegkötőszer alkalmazásával folytatjuk le 0 *C és +180 *C közötti hőmérsékleten. A reakcióban alkalmazható oldószer például éter, dioxán, tetrahidrofurán, benzol, toluol, acélon, dimctilszulfoxid, dimclil-formamid, diklór-mctán, kloroform, metanol vagy elanol. Az oldószereket alkalmazhatjuk egyedül vagy vizes elcgycik formájában vagy kétfázisú rendszerként. A savmegkötőszer például szervetlen bázis, így például nátrium-hidrogén-karbonát, nátriumkarbonát, nálrium-hidroxid, kálium-karbonát és kálium-hidroxid. A reakció meggyorsítása céljából fázisátvivő katalizátort, így például tclraelil-ammónium-jodidot vagy tctraetil-ammónium-kloridot alkalmazhatunk. c) Adott esetben helyettesített aziridint a (IX) általános képletű vegyülcltel reagáltatunk, s így olyan (I) általános képlclű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében A jelentése etilén-csoport, és Y jelentése aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, fcnilamino-csoport vagy fcnil-(l—4 szénatomos) alkil-amino-csoport. A reakciót oldószer nélkül vagy inert oldószerben (például éterben, toluolban, benzolban, kloroformban, diklór-metánban, dioxánban, tetrahidrofuránban) folytatjuk le 0 ‘C és +150 ‘C közötti hőmérsékleten. A reakcióban alkalmazható aziridinck például az aziridin, az N-(l-4 szénatomos)-alkil-aziridinck, az N-fenil-aziridinck és az N-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-aziridinck. A (IX) általános képletű vegyületet például a c) vagy d) reakcióvázlat szerint szintetizálhatjuk. A képletekben R8 jelentése amino-védőcsoporL A (XI) általános képlelű vegyületek előállítására és a (XI) általános képletű vegyületeknek a (XII) általános képletű vegyületekké való átalakítására szolgáló reakciót a (IX) és W4-A-Y általános képletű vegyületek között lefolytatott reakció szerint folytatjuk le. A (XII)—>(IX) és a (XIV)--»(IX) reakciók climinációs reakciók, ezekben az aminovédőcsoportot távolítjuk el. A (XIII) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló reakciót a (II) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló reakció szerint folytathatjuk le az ismertetett epoxiszármazékot alkalmazva, a (XIII)—>(XIV) reakciót pedig a (II)—»(I) reakció szerint folytathatjuk le. d) A (XVII) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - ftálimiddcl rcagáltatjuk és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében Y jelentése ftálimidocsoport. A reakciót megfelelő kondenzálószer (például dietil-azo-dikarboxilát, trifenil-foszfin) jelenlétében oldószer nélkül vagy inert oldószerben (például tetrahidrofuránban, diklórmetánban, kloroformban, éterben) folytatjuk le -20 *C és +100 ‘C közötti hőmérsékleten. e) A (IX) általános képletű vegyületet a (XXII) általános képletű vegyülcltel - a képletben Y jelentése a megadott - reagáltatjuk és így olyan (I) általános képletű vegyülctcket állítunk elő, amelyeknek képletében A jelentése (a) vagy (b) képletű csoport A reakciót a (II) általános képletű vegyületeknek epoxi-származékból történő előállításához hasonló módon folytatjuk le. 0 A (IX) általános képletű vegyületet a (XXIII) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése a megadott és R" jelentése (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport - reagáltatjuk és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében A jelentése (c) általános képletű csoport - a képletben R“ jelentése a megadott. A reakciót oldószer nélkül vagy inert oldószerben (például metanolban, etanolban, dioxánban, toluolban*benzolban) folytatjuk le 0 *C és +150 *C közötti hőmérsékleten. Az Y helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté acilezzük, amelyben Y jelentése acilezett aminocsoport, [például (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil-amino-csoport], (1-5 szénatomos)alki!-karbonil-amino-csoport; bcnzamidocsoport, N’-[(l-5 szénatomos)alkil]-karbamoil-amino-csoport; N’-fcnil-karbamoil-amino-csoport; di[(l—5 szénatomos)-alkil]-amino-etil-oxi-karbonil-amino-csoport; a-amino-(l-5 szénatomos)-alkanoil-amino-csoport; a-amino-(2-5 szénatomos)alkanoil-amino-csoport; y-amino-(3-5 szénatomos)alkanoil-amino-csoport. Az acilczési reakcióban alkalmazott acilczőszer lehet sav [például 1-4 szénatomos alkánsav; benzoesav; -amino-(l-4 szénatomos)alkánsav; ß-amino-(2-4 szénatomos)-alkánsav; y-amino-(3-4 szénatomos)alkánsav; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
