201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
31 HU 201907 B 32 és a csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószcrként etil-acetát/metanol (10:1) elegyét alkalmazva és így a szabad aminvegyületet (1,22 g, 68,3%) kapjuk halványsárga olajos anyagként ÍR(Neat)cnrl: 3330 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7 (8H,m), 2,32(3H,s), 2,3-3,l(6H,m), 3,13(4H, qJ=6Hz), 3,95(lH,ddJ=4,10Hz), 3,8-4,4(4H,m), 5,32(2H,m), 7,15(2H,dJ=9Hz), 7,24(2H, dJ=9Hz) A kapott szabad aminvegyületet (1,22 g, 2,79 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/mctanol-oldatban. Az oldószert ledcsztilláljuk és így a kívánt terméket [ 1,42 g, 68,1 % a (63) vegyületie számítva] halványsárga olajos anyagként kapjuk. 24. példa Metil-2-amino-3-[N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-ctil)-amino]-propionát-dihidroklorid (68) előállítása 1) N-(lcrc-Butoxi-karbonil)-D,L-szerin-mctil-észlcr (65) előállítása Trietil-amint(l,78 ml, 12,5 mmól) szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk DL-szcrin-mclil-észtcr-hidrokloridnak (3,89 g, 12,5 mmól) metilén-klorídban (50 ml) készített oldalához és a reakcióclegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk di(tcrc-butil)-dikarbonátot (6,00 g, 13,8 mmól). A kapott reakcióclegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott rcakcióelcgyet 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként hcxán/etil-acctát (2:1) elegyét alkalmazva. így a kívánt terméket (65) (2,80 g, 51,1%) kapjuk színtelen olajos anyagként. lR(Neat)cm_1: 3370 (széles), 1740 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: l,45(9H,s), 3,77(3H,s), 3,90 (2H,m), 4,35(1 H,m), 5,50(1H, széles d J=7Hz) 2) Metil-2-(tcrc-butoxi-karbonil-amino)-akrilát (66) előállítása 97%-os 4-toluolszulfonil-kloridot (1,29 g, 6,57 mmól) szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk az 1) szerint előállított (65) vegyületnek (1,44 g, 6,57 mmól), triclil-aminnak (1,10 g, 7,88 mmól) és 4-dimetil-amino-piridinnek (400 mg, 3,29 mmól) metilén-kloridban (25 ml) készített oldatához és a rcakcióelegyct 3 órán át keverjük. A kapott reakcióclegyet jéggel lehűtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert lcdesztilláljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként hexánt alkalmazva. így a telítetlen észtervegy ületet (66) (930 mg, 70,3%) kapjuk színtelen olajos anyagként. IRÍNeatjcm-': 3400 (széles), 1700,1630 NMR(90MHz, CDC13) 8: l,50(9H,s), 3,83(3H,s), 5,75(1 H,dJ=2Hz), 6,20(lH,s), 7,02(1 H,m) 3) Mctil-2-(tcrc-butoxi-karbonil)-amino-3-[N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-propionát (67) előállítása A 2) szerint előállított vegyületnek (66) (900 mg, 4,47 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyületnek (1,36 g, 4,47 mmól) metanolban (2 ml) készített oldatát 1 éjszakán át 100 'C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledcsztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként hexán/etil-acetát (1 : 1) elegyét alkalmazva. így a (67) vegyületet (680 mg, 30,1%) kapjuk színtelen olajos anyagként A telítetlen észtervegyületet (66) (260 mg, 28,9%) is kinyerjük. IR(Ncat)cnr': 3320 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7 (17H,m), 2,77(4H,U=6Hz), 2,96(2H,drr=6Hz), 3,15(4H,qJ=6Hz), 3,6-3,8(4H,m), 3,9-4,4 (5Han), 5,20(2H,m), 5,67(1 H,m) 4) Mctil-2-amino-3-[N^Í-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-clil)-amino]-propionát-dihidroklorid (68) előállítása A 3) szerint előállított vegyületet (67) (680 mg, 1,35 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/metanol-oldalban (4 ml) és a kapott oldatot 7 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot jéggel hűtött 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és ctil-acetát clcgyébe öntjük. Az ctil-acclátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert Icdcszlilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon eluálószerként metanol/etil-acetát (1 : 10) elegyét alkalmazva, és így a szabad aminvegyületet (190 mg, 35,0%) kapjuk sárga olajos anyagként IRÍNeatJcnr1: 3320 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,6-3,0(6H,m), 3,15(4H,qJ=6Hz), 3,3-3,8 (lH,m), 3,73(3H,s), 4,09(4H,t=6Hz), 5,14(2H,m) Az előzőek szerint kapott szabad aminvegyületet (190 mg, 0,47 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/metanol-oldatban. Az oldószert ledcsztilláljuk és így a kívánt terméket (68) [215 mg, 33,4 % a (67) vegyületre számítva] kapjuk sárga olajos anyagként. 25. példa N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-acetamid -mono-hidroklorid (69) előállítása A 8-3) példa szerint előállított vegyületnek (760 mg, 2,50 mmól) és 2-klór-acelamidnak (234 mg, 2,50 mmól) az elegyét 1 éjszakán át 110 *C hőmérsékleten keverjük. A rcakciéjplcgyct lehűtjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és etil-acetátot adunk hozzá. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert ledcsztilláljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként etilacetát/metanol (10:1) elegyét alkalmazva, így a karbamoil-vegyülctct (636 mg, 70,4%) kapjuk színtelen olajos anyagként. IR(Nea0cnr': 3400 (széles), 3300 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 2,7-l,l(6H,m), l,l-l,7(8H, m), 2,84(4H,tJ=6Hz), 3,15(4H,qJ=6Hz), 3,23 (2H,s), 4,15(4H,tJ=6Hz), 5,10(2H,m), 5,94 (lH,m), 7,27(lH,m) Az előzőek szerint kapott karbamoilvegyülctet (600 mg, 1,66 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
