201904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-cisz-hidroxi-3-transz-fenoxi-ciklopentil-amin előállítására
1 HU 201 904 B 2 A találmány tárgya új eljárás 2-cisz-hidroxi-3-lransz-fcnoxi-ciklopenlil-amin és savaddíciós sói előállítására, mely gyógyhatású vegyületek gyártása során intermedierként alkalmazható. A 0 127 143 számú európai szabadalmi leírásban szerepelnek bizonyos cikloalkanol-amino-alkil-aril- - keton-származékok, melyek vérnyomáscsökkentő szerként ismertek. E vegyületek egyik csoportja úgy állítható elő, hogy intermedierként (I) általános képletű vcgyületeket alkalmaznak, ahol Ph jelentése fenilgyúrű, mely adott esetben legfeljebb 3 szubsztituenst, éspedig 1-6 szénatomszámú alkil- vagy 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoportot, halogénatomot, nitro-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoportot tartalmaz. Az említett szabadalmi leírás szerint 2-amino-5-fcnoxi-ciklopentanol intermediert használnak a megfelelő aril-keton-származékok előállításánál. Az intermediert úgy állítják elő, hogy a szubsztituált ciklopcntént klór-benzoesavval reagáltatják, miáltal transz és cisz cpoxidok keverékét állítják elő, ezeket elkülönítik egymástól, majd a cisz epoxidot az előnyösebben alkalmazható transz változattá alakítják át. A transz epoxidot Na-aziddal reagáltatva az (la, 2ß, 5ß)-2-azido-5-ariloxi-cikloalkanolt és ennek redukciójával pedig a kívánt terméket azaz a szóban forgó intermediert állítják elő. Vizsgálataink célja olyan eljárás kidolgozása volt, mely egyszerűbben kivitelezhető módszer, és amelynek alkalmazásával közvetlenül a kívánt orientációjú termék állítható elő. A találmány tárgya új eljárás olyan (I) képletű vegyüld előállítására, melynél Ph jelentése fcnilcsoport. Az eljárás során 1,3-ciklopentadién és egy karbamát reakciójával előállított (IV) képletű vegyületet, megfelelő epoxidálószer alkalmazásával (V) képletű vegy ületté, majd ezt (VI) képletű oxazolon-származékká alakítjuk, végül a kapott vegyületet bázissal hidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai - melyek a szakmában ismertek - a (II) képletű 1,3-ciklopcntadién és a (III) általános képletű szubsztituált karbamátszármazék, ahol R jelentése 1-12 szénatomszámú alkil-, aril- vagy szubsztituált aril-csoport. Az R szubsztituenst a végtermék már nem tartalmazza, tehát nincs jelentősége, hogy a (III) általános képletű vegyületben milyen alkil- vagy aril-csoport szerepel, de előnyösen 1-6 szénatomszámú alkil-karbamátokat alkalmazunk. A (II) és a (III) általános képletű vegyület reagáltatásával egy (IV) általános képletű N-ciklopcntcnil-karbamát-származékot állítunk elő, ahol R jelentése 1-12 szénatomszámú alkil-, aril- vagy szubsztituált aril-csoport. Ezt a reakciót savas katalizátor - például bór-trifluorid, alumínium-klorid vagy metánszulfonsav, előnyösen metánszulfonsav - jelenlétében hajtjuk végre. A savas katalizátorból 1 mol (III) általános képletű vegyülelre számítva körülbelül 0,05 és körülbelül 0,3 mól közötti mennyiséget alkalmazunk. A (III) általános képletű vegyüld és a ciklopcntadién mólaránya széles határok között változhat, de általában 1 mol (III) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1 - körülbelül 4 mól ciklopcntadiént alkalmazunk. A reakciót általában szerves oldószerben, például acetonilrilbcn, toluolban, etilén-dikloridban vagy metilén-kloridban hajtjuk végre. A rcakcióhőmérséklet előnyösen 10 és 80 °C közötti, még előnyösebben 50 és 70 °C közöLti érték, a reakcióvdő pedig 0,5 órától 6 óráig terjedhet. A (IV) általános képletű vegyületet a szintézis következő lépése előtt előnyösen kinyerjük a reakciózónából. Erre sokféle - a szakmában ismert - módszert alkalmazhatunk, például vákuumdesztillációt vagy kétfázisú oldószer-rendszerrel végzett extrahálást. E célra alkalmas kétfázisú rendszerek, például a metil-etil-keton/víz, hexán/víz és a toluol/etilén-glikol. A kívánt termék a szerves fázisban jelenik meg. Ipari méretű gyártásban előnyösen azt a módszer alkalmazzuk, hogy a nyers karbamát-származékot hexán és mctilén-klorid clcgyébcn oldjuk, majd ezt a keveréket metanol, víz és nátriumklorid 60 : 40 : 2-40 : 60 : 2, előnyösebben 49 : 49 : 2 arányú elcgyévcl extraháljuk. A szintézis következő lépésében az (V) általános képletű N-(2,3-epoxi-cikIopcntil)-karbamátot állítjuk elő, ahol R jelentése a (IV) általános képletnél megadott. A 2,3-cpoxi-szubszlituens előnyösen cisz helyzetű. A kívánt konfigurációjú (V) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű N-ciklopcntcnil-karbamátot egy alkalmas epoxidáló szerrel, például valamely alkil-pcrsavval, aril-peroxisavval vagy vanádium(V)-oxid és t-butil-hiperoxid keverékével rcagáltatjuk. Alkil-persavként általában perecetsavat használunk. 1 mol (IV) általános képletű vegyülcthez általában körülbelül 1 - körülbelül 1,5 mól epoxidáló reagenst alkalmazunk. A reakciót általában valamely szerves oldószerben - például mctilén-kloridban, toluolban, hexánban vagy diklór-etánban - körülbelül 10 és körülbelül 20 'C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő körülbelül 1 órától körülbelül 17 óráig terjedhet A reakció lejátszódása után a rcakcióclegyet általában egy szervetlen vagy szerves bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, lítium-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal vagy trietil-aminnal kezeljük. Az N-(2,3-epoxi-ciklopentil)-karbamát, a szerves fázisban helyezkedik el, és a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. Az így kapott ciklopcntil-cpoxid-származékot ezután egy (VI) képletű oxazolon-származék - ahol Ph jelentése fcnilgyűrű - előállítására valamely erős bázis jelenlétében fenollal reagáltatjuk. Areakcióelegyben a fenol az N-(2,3-epoxi-ciklopcntil)-karbamáttal ekvimoláris mennyiségen vagy előnyösen mólfeleslegben van jelen. A reakciót valamely erős bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lílium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre. A bázisból alkalmazandó mennyiség attól függ, hogy az oxazolon-származékot elválasztjuk a rcakcióclegyből, vagy pedig in situ (képződésének helyén) hidrolizáljuk. Áz előbbi esetben 1 mól N-(2,3- -epoxi-ciklopenlil)-karbamátra számítva körülbelül 0,01 - körülbelül 0,2 mól, az utóbbi esetben pedig általában körülbelül 1 - körülbelül 3 mól erős bázist alkalmazunk. A reakciót általában vizes közegben, körülbelül 50 és körülbelül 80 *C közötti hőmérsékleten, körülbelül 0,3- tól körülbelül 18 óráig terjedő idő alatt hajtjuk végre. Kívánt esetben az oxazolon-származékot további felhasználás előtt kinyerhetjük a reakcióelcgyből és tisztíthatjuk például oly módon, hogy az oldószert eltávolítjuk, és a nyers oxazolon-származékot acetonilrilből átkristályosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
