201903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etil-amin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 201 903 B 16 (lSx)-cisz-2-[(Rx)-ct-(amino-mclilH-(benziIoxi)-bcnzil]-ciklohexanoIt kapunk. c) 31,4 g (96,5 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-4-(bcnziloxi)-benzil]-ciklohexanol és 200 ml dimctil-formamid oldatához 19,3 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 9,7 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reakcióclcgyct 3,5 órán át 100 °C-on állni hagyjuk, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 °C-on eltávolítjuk. A maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat kevés metilén-kloridban felvesszük, izopropil-éterrcl elegyítjük és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kapott racém (1SX)-cisz-2-{(Rx)-4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benz.il )-ciklohcxanol 123-124 ‘C-on olvad. d) 19,3 g (54,6 millimól) racém (lSx)-cisz-2-{(Rx)4- -(bcnziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanol és 200 ml clanol oldatához 1,9 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk, és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrlelet bcpároljuk. A kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk. Színtelen, 211-212 "C-on olvadó kristályok dákjában 6,4 g racém (lSx)-cisz-2-{(Rx)-a-[(dimctil-amino)-melil]-4-hidroxi-benzil} -ciklohexanoll kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid etanol-etilacelát elcgyből történő átkristályosítás után 201-202 'C-on olvadó színtelen kristályokat képez. 11. példa a) 29,9 g (159 millimól) N-(l-ciklohcxcn-l-il)-morfolin és 60 ml mclilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában keverés és hűtés közben kb. 45 perc alatt 29,1 g (134 millimól) 4-(trifluor-metil)-(ú-nitro-sztirol 175 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 'C fölé ne emelkedjék. A reakcióclcgyet 2 órán át keverjük, majd erőteljes keverés közben gyorsan jeget és 170 ml 1 n sósavat adunk hozzá. A reakcióclcgyet 1 órán át keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk és kétszer 200 ml mctilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist háromszor 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-étcrből átkrislályosítjuk. Színtelen, 107-108 "C-on olvadó kristályok alakjában racém (2Sx)-2-[(Rx)-a-(nitro-metiI)4-(trifluor-mctil/-benzil]-ciklohexanont kapunk. b) 4,42 g (116,5 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában keverés közben 15 g (47,7 millimól) racém (2Sx)-2-[(Rx)-a-(nitro-metil)-4-(trifIuor-metil)-bcnzilj-ciklohexanon és 110 ml vízmentes tetrahirdofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 "C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 "C-on keverjük, lehűtjük, etanollal kezeljük, majd 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadekot szűrjük, metilcn-kloriddal mossuk, és a szűrlctct bepárolj uk. Az olajos maradékot izopropil-étcrcs kezeléssel kristályosítjuk. Enyhén vörös, 103— 105 'C-on olvadó kristályok alakjában racém (1 Sx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-mctil)4-(trifluor-rnetil)-bcnzil]-ciklohcxanolt kapunk. c) 9,2 g (32 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-mctil)-4-(trifluol-mctil)-benzil]-ciklohexanol és 65 ml dimctil-formamid oldatához 6,5 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 3,5 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 100 "C-on keverjük, majd a könnyen illő komponenseket 75 "C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, majd kétszer 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A sárga olajos maradékot 30- szoros mennyiségű alumínium-oxidon (aktivitási fok II., semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A kristályos maradékot hexánnal kezeljük. A kapott 5,8 g racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-[(dimctil-amino)-metil] (-4-)trifluor-metil(-benzil] -ciklohexanol 105-106 ‘C-on olvad. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid alkohol-éter elegyből történő átkristályosítás után 263 "C-on olvadó színtelen kristályokat képez. 12. példa a) 15,4 g (407 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 350 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés közben argon-atmoszférában 50,5 g (163 millimól) racém (2Sx)-cisz-2-[(Rx)-3,4-dimetoxi-a-(nitro-mctil)-benzil]-ciklohexanon ás 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 "C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 "C-on keverjük, majd lehűtjük és előbb etanolt, majd utána 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, mctilén-kloriddal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos nyersterméket hidrokloriddá alakítjuk. A kapott racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-3,4-dimetoxi-bcnzil]-ciklohexanol-hidroklorid alkoholos átkristályosítás után 216-218 "C-on olvad. b) 11,2 g (40,1 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-3,4-dimetoxi-benzil]-ciklohcxanol (a hidrokloridból állítjuk elő) és 80 ml dimetil-formamid oldatához 8 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 4 ml 88%-os hangyasavat adunk, és a reakcióelegyet 2,5 órán át 100 ‘C-on keverjük. Az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 "C-on ledesztilláljuk. A maradékot éterben felvesszük, 3 n sósavval extraháljuk, és a savas fázist tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 10-szcrcs mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A kapott színtelen olajat (10,3 g) hidrokloriddá alakítjuk. A kapott racém (1SX)-cisz-2-{(Rx)-a-[(dimctiI-amino)-metil]-3,4-dimetoxi-bcnzilj-ciklohexanol-hidroklorid etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 188-190 ‘C-on olvadó színtelen kristályokat képez. 13. példa a) 28,2 g (100 millimól) racém (2Sx)-2-[(Rx)4-klór-a-(-nitro-mctil)-bcnzil]-ciklohcxanon és 200 ml metanol oldatához hűtés közben 6,8 g (121 millimól) káliumhidroxid és 40 ml víz oldatát csepegtetjük kb. 30 perc alatt olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 ‘C fölé ne emelkedjék. Ezután 2,85 g (75 millimól) nátrium-bórhidrid és 20 ml víz jéghideg oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet 3 órán át 0 ‘C-on keverjük. Ezután 12 ml ecetsavat adunk hozzá, és az oldószert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
