201903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etil-amin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 201 903 B 10 létén állni hagyjuk. A kapott színtelen kristályokat 100 ml forró metanolban oldjuk. A kapott 4,7 g (-)-(lR)-cisz-2-{(S)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohcxanol-(S,S)-tartarát 177-177,5 °C-on olvad; [a]D = -26,3° (c = 1, víz). A fenti vegyületből előállított 2,1 g (+)-(lR)-cisz-2-{(S)-4-klór-a-[(dimctil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanol izopropiléteres átkristályosítás után 115-166 °C-on olvad; [a]D = +8,2° (c = 1, etanol). A szokásos módon előállított (-)-(lR)-cisz-2- -{(S)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanol-hidroklorid ctanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 278-279 °C-on olvad; [a]D = -23,6° (c= = 1, víz). 4. példa a) 130,3 g (0,78 mól) N-(l-ciklohexen-l-il)-morfolin és 800 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában keverés és hűtés közben 143 g (0,78 mól) 2-klór-Cú-nitro-sztirol és 800 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük kb. 1,5 óra alatt olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 20 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelcgyet 3 órán át keverjük, majd erőteljes keverés közben 408 ml 2 n sósavat adunk hozzá és 30 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 500 ml izopropil-étcrrel elegyítjük és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Színtelen kristályok alakjában 107-108 °C-on olvadó racém (2Sx)-2- -[(Rx)-2-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanont kapunk. b) 18,9 g (0,5 mól) lítium-alumínium-hidrid és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 56,3 g (0,2 mól) racém (2Sx)-2-[(Rx)-2-klór-a-(nilro-metil)-benzil]-ciklohcxanon és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet további 15 órán át 50 ‘C-on keverjük, majd lehűtjük és előbb 50 ml ctanollal, majd 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz eleggyel elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 3 n sósavval elegyítjük, majd kétszer 250 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. Sárga olaj alakjában nyersterméket kapunk, amelyet szokásos módon hidrokloriddá alakítunk. Metilén-klorid és metanol elegyéből történő többszöri átkristályosítás után 278- 280 °C-on olvadó racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-2-klór-bcnzil]-ciklohexanol-hidrokloridot kapunk. c) 7,6 g (30 millimól) racém (lS*)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-2-klór-benzil]-ciklohexanolt 60 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 30 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 15 ml 88%-os hangyasavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át 100 °C-on melegítjük. Az illékony komponenseket 70 °C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A bázist kétszer 500 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat tízszeres mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok) kromatografáljuk és 500 ml 1 : 1 arányú toluol-éter eleggyel eluáljuk. A színtelen olajat (6,5 g) hexános kezeléssel kristályosítjuk. A kapott racém (lSx)-cisz-2~{(Rx)-2-klóra-t(dimetil-amino)-metilj-benzil) -cik-lohexanol 60- 61 °C-on olvad. A fenti bázisból előállított racém (1SX)-cisz-2-{(Rx)-2-klór-a-[(dimclil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanol-hidroklorid etil-acetátos átkristályosítás után 180-180,5 °C-on olvadó színtelen kristályokat képez. 5. példa a) 40,1 g (0,24 mól) N-(l-ciklohexen-l-il)-morfolin és 400 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában keverés és hűtés közben kb. 45 perc alatt 52,3 g (0,24 mól) 3,4-diklór-(ú-nitro-sztirol és 500 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 ‘C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük, majd erőteljes keverés közben gyorsan 420 ml 1 n sósavat adunk hozzá és további 30 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 250 ml izopropil-éterben felvesszük és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Színtelen kristályok alakjában 109-110 °C-on olvadó racém (2Sx)-2-[(Rx)-3,4-diklór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohcxanont kapunk. b) 8,53 g (0,22 mól) lítium-alumínium-hidrid és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 28,5 g (0,09 mól) racém (2Sx)-2- - [(Rx)-3,4-diklór-a-(nitro-meti l)-bcnzil] -ciklohexanon és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 15 órán át 50 °C-on keverjük, majd lehűtjük és 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá, a kiváló csapadekot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrlelet bepároljuk. A visszamaradó olajat 3 n sósavval elegyítjük, kétszer 500 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felelt szárítjuk és bcpároljuk. A visszamaradó sűrűn folyó olajat izopropiléter-hexán elegyből kristályosítjuk. Színtelen, 117-118 °C-on olvadó kristályok alakjában racém (1 Sx)-cisz-2-[(Rx)-a-(-amino-metil)-3,4-diklór-benzil]-ciklo-hexanolt kapunk. c) 7,2g(24 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-3,4-diklór-benzil]-ciklohcxanol és 50 ml dimetil-formamid oldatához 25 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 12,5 ml 88%-os hangysavat adunk és a reakcióelegyet 5 órán át 100 °C-on melegítjük. Az illékony komponenseket 70 °C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és kétszer 500 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat izopropil-étcrcs kezeléssel kristályosítjuk. Színtelen, 121-122 °C-on olvadó kristályok alakjában racém (lSx)-cisz-2-{(Rx)-3,4-diklór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanolt kapunk. A bázisból szokásos módon előállított 2,7 g racém (lSx)-cisz-2- -{(Rx)-3,4-diklór-a-[(dimetil-amino)-mctil]-benzil)-ciklohcxa-nol-hidroklorid metilén-klorid és izopropil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
