201903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etil-amin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 HU 201 903 B 26 ban oldunk és 1,2 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a kristályos maradékot metilén-klorid és izopropiléter elegyéből átoldjuk. Színtelen, 197-198 ‘C-on olvadó kristályok alakjában racém (2Sx)-2-((Rx)-a-[(dimetil-amino)-metil]-4-hidroxi-benzil) -cikloheptanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (2SX)- {(Rx)-a-[(dimetil-amino)-metil]-4-hidroxi-benzil)-cikloheptanol-hidroklorid éteres kristályosítás után 66- 68 *C-on olvad. 24. példa a) 27,5 g (272,5 millimól) diizopropil-amin és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -78 ‘C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 30 perc alatt keverés közben 170 ml 1,6 mólos hexános butil-lílium-oldattal (272,5 millimól) cseppcnként elegyítjük. Az elegyhez 15 perc múlva 34,5 g (272,5 millimól) ciklooktanon és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük 10 perc alatt, majd a rcakcióelcgyet további 1 órán át -78 "C-on keverjük. Ezután 50 g (272,5 millimól) 4-klór-co-nitro-sztirol és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk 45 perc alatt hozzá, és a rcakcióelcgyet további 2 órán át -78 ‘C-on keverjük, majd 27,5 ml jégecettel elegyítjük. Az elegyet 1 liter jegesvízbe öntjük és háromszor 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat (90 g) 10- szeres mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában racém (2Sx)-2- -[4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklooktanont kapunk. b) 2,3 g (59,7 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 75 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 40 ‘C-on keverés közben 7,4 g (23,9 millimól) racém (2Sx)-2-[4-klór-a-(nitro-metil)-bcnzil]-ciklooktanon 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben keverjük, majd lehűtjük, a fölös mennyiségű lítium-alumínium-hidridet 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegy hozzáadásával megbontjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az éteres oldatot 1 n sósavval extraháljuk, a savas fázist tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metilén-klorid és izopropiléter elegyéből történő kristályosítás után színtelen, 110—111 ‘C-on olvadó kristályok alakjában racém (2Sx)-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-4-klór-benzil]-ciklooktanolt kapunk. c) 3,0 g racém (2Sx)-2-[(Rx)-<x-(amino-metil)-4-klór-bcnzilj-ciklooktanol, 25 mii dimetil-formamid, 2,0 ml 35%-os formaldehid-oldat és 1,2 ml 88%-os hangyasav elegyét 2 órán át 100 *C-on keverjük, majd az illékony komponenseket 70 *C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot tömény ammónium-hidroxiddal elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist egyszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 10-szeres mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Színtelen olaj alakjában racém (2Sx)-2-{(Rx)-4-klór-a-[(dimctil-amino)-metil]-bcnzil} -ciklooktanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (2SX)-2- {(Rx)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil) -ciklooktanol-hidroklorid alkohol-éter elegyből történő kristályosítás után színtelen, 252-253 ‘C-on olvadó kristályokat képez. 25. példa a) 21,8 g (142 millimól) N-(l-ciklopenten-l-il)-morfolin és 200 ml metilén-klorid oldatához keverés és hűtés közben 0 ‘C-on kb. 30 perc alatt 20,0 g (109 millimól) 4-klór-cú-nitro-sztirol és 300 ml mctilén-klorid oldatát csepegtetjük kb. 30 perc alatt. Az elegyet további 3 órán át 0 ‘C-on keverjük, 142 ml 1 n sósavat adunk hozzá és újabb 1 órán át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk és az oldószert lcdesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal cluáljuk. Sárgás olaj alakjában 2-[4-klór-a-(nitro-metil)-benzilj-ciklopentanont kapunk (a diasztereoizomerek 70 : 30 arányú keveréke). b) 5,0 g (132,6 millimól) lítium-alumínium-hidrid cs 150 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 1 óra alatt argon-atmoszférában 14,2 g (53 millimól) 2-[4- -klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklopentanon 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, és a lítium-alumínium-hidrid fölöslegét 1: 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegy és 25 ml tömény nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával megbontjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat (11,25 g) 100 ml dimetil-formamidban oldjuk, 9,5 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 5 ml 88%-os hangyasavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át 100 ‘C-on melegítjük, majd lehűtjük, és az illékony komponenseket 75 °C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 30-szoros mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A kapott olajos 2-{4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklopentanol a diasztereoizomerek 3 : 1 arányú keverékéből áll. A fenti bázisból szokásos módon előállított 2-{4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklopentanol-hidroklorid alkohol-éter elegyből történő átkristályosítás után 228-230 ‘C- on olvad. 26. példa A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi összetételű, törőszegélyes tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mgltabletta Racém (lSx)-cisz-2-{(Rx)-4- -klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil) -ciklohexanol 50,0 Tejcukor 102,0 Kukoricakeményítő 45,0 Talkum 10,4 Magnézium-sztearát 2,6 összsúly: 210,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
