201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 201 900 B 12 jelentése a fent megadott. Ezt a reakciót is önmagukban ismert és a szakember számára nyilvánvaló módszerekkel hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt), dimetil-formamidot vagy vizet alkalmazhatunk. A reak- 5 ciót célszerűen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Az (ix) eljárás szerint az (Ib) általános képletű vegyületeket fiziológiai körülmények között lehidrolizálható észter- vagy éter-származékaikká alakíthatjuk. A fiziológiai körülmények között lehidrolizálható ész- 10 ter-származékok előnyösen olyan (Ib) általános képletű vegyületek, amelyekben a két fenolos hidorxilcsoport közül legalább az egyik kis szénatomszámú zsírsavval acilezve van. Az észter-származékokat önmagukban ismert és a szakember számára nyilvánvaló módszerek- 15 kel állíthatjuk elő. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az acilezést a megfelelő kis szénatomszámú zsírsavanhidriddel, katalitikus mennyiségű erős sav jelenlétében végezzük el. Oldószerként előnyösen a zsírsavanhidrid fölöslege szolgálhat. Erős savként előnyösen 20 kénsavat vagy szerves szulfonsavakat (pl. p-toluolszulfonsavat) alkalmazhatunk. A fiziológiai körülmények között lehidrolizálható éter-származékok pl. olyan (Ib) általános képletű vegyületek lehetnek, amelyekben a két fenolos hidroxil- 25 csoport közül legalább az egyik kis szénatomszámú l-alkoxikarboniloxi-1-alkil-, kis szénatomszámú 1-alkanoiloxi-l-alkil- vagy kis szénatomszámú 2-oxo-l-alkil-csoporttal éterezve van. Az éterezést önmagukban ismert és a szakember számára nyilvánvaló módszerek- 30 kel hajthatjuk végre. így pl. oly módon járhatunk el, hogy az (Ib) általános képletű vegyületet valamely kis szénatomszámú l-alkoxikarboniloxi-1-alkil-, kis szénatomszámú 1-alkanoiloxi-l-alkil- vagy kis szénatomszámú 2-oxo-1-alkil-halogeniddel reagáltatjuk. Az éterezést célszerűen bázis jelenlétében végezzük el. Halogenidként különösen a megfelelő jodidokat alkalmazhatjuk, míg bázisként pl. alkálifém-hidroxidok és alkálifém-karbonátok (pl. nátrium-hidroxid vagy nátriumkarbonát) jöhetnek tekintetbe. Az (Ib) általános képletű vegyületeket gyógyászatiig alkalmas sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez gyógyászatiig alkalmas bázisok alkalmazhatók. A gyógyászatiig alkalmas sók közül pl. az alkálifémsókat (pl. nátrium- vagy káliumsókat) említjük meg. A sókat önmagukban ismert és a szakember számára nyilvánvaló módszerekkel állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként felhasznált különböző vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. A kiindulási anyagok előállítását a példákban részletesen ismertetjük. Az (la) általános képletű vegyületek - mint már említettük - a COMT enzim működését gátolják. Ezt a hatást kvantiitiven az alábbi módszerrel határozzuk meg: Palkánymáj-homogenizátumot megfelelő szubsztrátum jelenlétében [pl. A J. Neurochem. 38, 191-195 (1982) közleményben leírtak szerint] inkubálunk és a COMT aktivitást mérjük. Második kísérletsorozatban az inkubálást (la) általános képletű vegyület jelenlétében végezzük el. A mért COMT aktivitások különbségéből számítjuk az IC» értékeket. ICS0 értéknek (nmól/1 dimenzióban adjuk meg) a teszt-vegyület azon koncentrációját tekintjük az inkubációs keverékben, amelynek hatására a COMT aktivitás 50%-kal csökken. Az I. táblázatban az (la) általános képletű vegyületek I. táblázat (la) általános képletű vegyület IC50 nmól/1 DL50 mg/kg p.o. 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-2-piridil-keton 53,4 1250-2500 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-3-piridil-keton 47,0 1000-2000 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-4-piridil-keton 67,0 1000-2000 3,4-dihidroxi-5-nitro-bcnzocsav-n-butil-észter 20,0 312-625 3,4-dihidroxi-5-nitro-fahéjsav-n-butil-észter 25,9 2500-5000 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-etil-észter 48,1 1250-2500 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzofenon 48,0 500-1000 3,5-dinitro-pirokatechin 36,9 500-1000 2’-fluor-3,4-dihidroxi-5-nitro-benzofenon 42,0 312-625 További (la1) és (Ib) általános képletű vegyülctcknck a fenti tesztben mutatott hatékonyságát az alábbi II. táblázatban foglaljuk össze: II. táblázat Teszt-vegyület, a példa sorszáma IC50 nmól/liter Teszt-vegyület, a példa sorszáma IC50 nmól/liter la. 84 9. 39,2 Ib. 89 10c. 81,4 2e. 47 11b. 83 3a. 320 12d. 48,1 3b. 37 13. 48,2 4c. 48 14. 46,3 5c. 68,8 15. 46,9 6c. 30,6 16a. 28,9 7c. 24,6 17a. 22,7 8a. 60 18. 20,2 7
