201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

55

HU 201 900 B

56

-metanolt 200 ml metilén-kloridban oldunk, majd 6,5 g piridinium-klór-kromátot adunk hozzá és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük. A szűrletet bcpároljuk, a maradékot 150 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Amorf szilárd anyag alakjában 4-benziloxi-3-metoxi-fcnil-4-kinolil-ketont kapunk,

c) 7,5 g 4-benziloxi-3-mctoxi-fenil-4-kinolil-keton és 150 ml metilén-klorid oldatához szobahőmérsékleten 15 ml 33%-os jégecetcs bróm-hidrogénsavat csepegtetünk 5 perc alatt. A reakcióelegyet 4,5 órán át 20 'C-on keverjük, majd részletekben 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, a vizes réteget 2 x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A maradékot metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 4-hidroxi-3-mctoxi-fcniM-kinolil-keton 190-192 ‘C-on olvad. Kitermelés: 0,7681 g (65,5%).

d) 1,3 g 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-4-kinolil-keton és 25 ml jégecet oldatához 0,37 ml 65%-os salétromsavat csepegtetünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 3 órás keverés után jegesvízbe öntjük, tömény ammónium-hidroxid-oldattal 6-ra állítjuk be és a képződő csapadékot szűrjük. A kapott maradékot 20 ml acetonitrilben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0 ‘C-on a kristályokat szűrjük. A kapott 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil-4-kinolil-keton 246-248 ”C- on olvad.

e) 1 g 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil-4-kinolil-keton és 30 ml 48%-os vizes bróm-hidrogénsav oldatát 18 órán át 100 ‘C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 30 ml vízzel hígítjuk és a csapadékot szűrjük. A kapott, 3,4-dihidroxi-5-nitro-feniM-kinolil-keton-hidrobromid 273-275 ‘C-on olvad (acctonitrilből).

81. példa

a) 4,03 g tiofén és 40 ml tetrahidrofurán oldatához -50 ‘C-on 10 perc alatt 18,8 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át -50 °C-on keverjük, majd 6,3 g 3,4-dimetoxi-5- -nitro-bcnzaldehid 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá 30 perc alatt A reakcióelegyet egy órán át -50 ‘C-on és 30 percen keresztül 0 ‘C-on keverjük, majd 100 ml 2 n kénsavba öntjük. Az elegyet 3 x 100 ml éterrel extraháljuk; az egyesített étercs fázisokat nátrium-klorul-oldattal mossuk, náimuu szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljtik. A k.ipuit a-(3,4-dimc toxi-5-nÍLru ícnil)-2-tiofén-mctano! 7') 81 ‘C-on ohae (metilén-klorid és hexán elegyéből).

b) 9,9 g cc-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fcnil)-2-tiofén-mctanol és 300 ml acélon oldatához 90 g bamakövet adunk és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A bamakövet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott 3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil-2-tienil-keton 102-104 'C-on olvad (metilén-klorid és hexán elegyéből).

c) 2 g 3,4-dimctoxi-5-nitro-fcnil-2-tienil-ketonl 20 ml 30-33%-os jégecetes bróm-hidrogénsav és 20 ml 48%-os vizes bróm-hidrogénsav elegyében 8 órán át 100 ‘C-on keverünk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot jégccctben felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 155-157 ‘C-on olvadó 3,4-dihidroxi-5-nitro-fcnil-2-tienil-ketont kapunk. Kitermelés: 1,51 g (68,4%).

82. példa

1,82 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehid és 1,79 g 3,4-dimetoxi-acetofenon elegyét 2 ml piperidin jelenlétében 4 óra 30 percen át 110 ‘C-on melegítjük. A reakcióclcgyct etil-acetátban oldjuk, 3 n sósavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrlctet kezdődő kristályosodásig bepároljuk. Sárga, 201-203 °C-on olvadó kristályok alakjában 3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-3 ’ ,4 ’ -dimetoxi-akrilofenont kapunk.

83. példa

A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű zselatinkapszulákat készítünk:

Komponens Mennyiség,

mg/kapszula * *

L-Dopa 100

* Benserazid-hidroklorid

(dckarboxilázgátló) 29,3

3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-4-piridil-kcton 25 Zselatin 1

Magnézium-sztearát 1

Avicel 93,7

Mannit 100

A kapszula töltőtömege 350 mg

* N’(d,l-szeril)-N”-(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidroxid

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (Ib) általános képletű vegyülctek

(mely képletben

Ra jelentése nitro- vagy cianocsoport;

Rb jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

Re jelentése nitro- vagy cianocsoport, vagy -(A),,—(Q)m—Rn vagy -(A)n-Q-R21 általános képletű csoport;

A jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített vinilcncsoport;

n értéke 0 vagy 1;

m értéke 0 vagy 1;

R11 jelentése COR31 csopon \ agy aril- vagy heteroarilcsoport;

R21 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal, halogénatommal, amino-, fend-, hidroxi-fenil-karbonil- vagy trifluor-metil-fenil-amino-karbonil-csoportíal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R31 jelentése hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, di-(l- 4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy adott esetben az amino-csoportján két (1-4 szénatomos alkil)-csoporital helyettesített amino 1-7 szénatomos alkil-amino csoport;

Q jelentése - CO- vagy =C=N-0-R4 csoport;

R“ jelentése I -4 szenatomos alkilcsoport;

az „arilcsoport” kifejezés adott esetben halogén-5

10

15

20

25

30

35

40

45

55

60

65

29