201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
53 HU 201 900 B 54 -hidroxi-3,3 ’ ,4-trimetoxi-5-nitro-bcnzofenont (op.: 178-180 'C, metanolból) állítunk elő. e) 24,8 g 2’-fluor-4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-benzofenont, 120 ml jégecetet, 100 ml 33%-os bróm-hidrogénsav jégecetes oldatát és 68 ml 48%-os vizes bróm-hidrogénsavat 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyct vákuumban bepároljuk és a toluolt ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket metilén-klorid és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 2’-fluor-3,4-dihidroxi-5-nitro-bcnzofenon 169— 171 *C-on olvad. Kitermelés: 20,3 g (86,2%). A fenti eljárással analóg módon el)4-hidroxi-3’-fluor-3-metoxi-5-nitro-benzofenonból 3,4-dihidroxi-3,-fluor-5-nitro-bcnzofcnont (op.: 124-126 "C, metilén-kloridból); e2) 4-hidroxi-4’ -fluor-3-metoxi-5-nitro-benzofenonból 3,4-dihidroxi-4’-fluor-5-nitro-bcnzofcnont (op.: 171-173 *C, metilén-kloridból); e3) 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-2’ ,6’-difluor-bcnzofenonból 3,4-dihidroxi-5-nitro-2’,6’-difluor-bcnzofenont (op.: 194-196 "C, metanolból); e4) 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-2’-klór-benzofenonból 3,4-dihidroxi-5-nitro-2’-klór-bcnzofenont (op.: 129-131 *C, metilén-klorid és petroléter elegyéből); e5) 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-3’-klór-benzofenonból 3,4-dihidroxi-5-nitro-3’-klór-benzofenont (op.: 143-145 *C, metilén-klorid és petroléter elegyéből); e6) 4-hidroxi-3-mctoxi-4’-klór-benzofenonból 3,4- -dihidroxi-4’-klór-benzofenont (op.: 174-176 ’C, metilén-kloridból); e7) 4-hidroxi-3-metoxi-2’-metil-5-nitro-benzofenonból 3,4-dihidroxi-2’-metil-5-nitro-benzofenont (op.: 164-166 ”C, metilén-kloridból); e8) 4-hidroxi-3-metoxi-4’-metil-5-nitro-benzofcnonból 3,4-dihidroxi-4’-metil-5-nilro-bcnzofenont (op.: 146-148 *C, metilén-kloridból); e9) 4-hidroxi-3-metoxi-2’-ciano-5-nitro-benzofenonból 3,4-dihidroxi-2’-ciano-5-nitro-benzofenont (op.: 159-161 ‘C, metanolból); el0)4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-2’-(triíluor-metil)-bcnzofenonból 3,4-dihidroxi-5-nitro-2’-(trifluor-metil)-benzofenont (op.: 146-148 ‘C, metanolból); e 11) 4-hidroxi-3,4 ’ -dimetoxi-5-nitro-bcnzofenonbóI 2,4,4’-trihidroxi-5-nitro-benzofenont (op.: 212-214 *C, metanol és metilén-klorid elegyéből) és el 2) 4-hidroxi-5 -nitro-3,3 ’ ,4’ -tri metoxi-benzofenonból 5-nitro-3,3’,4,4’-tctrahidro-bcnzofenont (op.: 222-224 *C) állítunk elő. 75. példa 13,8 g 2-bróm-3’,4’-dihidroxi-5’-nitro-acetofenon, 9,0 g l-fenetil-2-tiokarbamid és 15 ml n-butanol szuszpenzióját 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A rcakcióelegyet szobahőmérsékletre hűljük, a kiváló kristályokat szűrjük és n-butanolból átkristályosítjuk. A kapott 3-nitro-5-[2-(fenetil-amino)-4-tiazolil]-pirokatchin-hidrobromid 249-251 ’C-on olvad. Kitermelés: 17,3 g (78,9%). 76. példa A 37. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-bróm-3’,4’-dihidroxi-5’-nitro-acctofenon és 2-amino-benzofenon reakciójával 2-(3,4-dihidroxi-5-nitro-benzoil)-3-fenil-indolt állítunk elő. Op.: 196-198 ‘C, (izopropanolból). 77. példa 8,3 g 2-bróm-3’,4’-dihidroxi-5’-nitro-acetofcnon és l-(l-adamantil)-2-tiokarbamid 90 ml n-butanollal képezett szuszpenzióját 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A rcakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük és n-butanolból átkristályosítjuk. A kapott 5-[2-(l-adamantil-amino)-5-tiazolil]-3-nitro-pirokatehin-hidrobromid 245-247 °C-on olvad. Kitermelés: 9,7 g (69,0%). 78. példa 4,0 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexil-észter és 1,5 g diamino-malonitril 35 ml etanollal képezett oldatát 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az alkoholt lcdesztilláljuk a maradékot éterben oldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 6-hidroxi-5-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-2,3-pirazin-dikarbonitr il 300 *C felett olvad (éter és metilén-klorid elegyéből). Kitermelés: 1,97 g (50,5%). 79. példa a) 4,2 g 5-(bróm-acctil)-2,3-dimetoxi-benzonitril és 150 ml metilén-klorid oldatához 8,9 ml bór-tribromidot adunk. A rcakcióelegyet 18 órán át 20 °C-on keverjük, majd 220 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 100 g jég elegyébe öntjük, jégecettel pH 6 értékre állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Amorf szilárd anyag alakjában 5-(bróm-acetil-2,3-dihidroxi-benzonitrilt kapunk. b) 3,8 g 5-(bróm-acetil)-2,3-dihidroxi-benzonitril és 25 ml N,N-dimetil-formamid oldatához N-fenil-liokarbamidot adunk és a reakcióclegyet 5 órán át 100 °C-on keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml 1 n nátrium-karbonát-oldattal elegyítjük és 3 x 100 ml mctilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 g kovasavgélen kromalografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott nyersterméket 40 ml 1 n sósavval elegyítjük, bepároljuk és a maradékot acetonból kristályosítjuk. Az ily módon nyert 5-(2-anilino-4-tiazolil)-2,3-dihidroxi-benzonitril-hidroklorid 245-247 'C-on olvad. Kitermelés: 3,5 g (71,4%). 80. példa a) 10 g 4-benziloxi-3-metoxi-bróm-benzol és 100 ml tetrahidrofurán oldatához -70 *C-on 10 perc alatt 25 ml 1,4 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet egy órán át -70 *C-on keverjük, majd 5 g kinolin-4-karbaldehidnek 50 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük 30 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet egy órán át -40 *C-on, majd egy órán keresztül -5°C-on keverjük, 200 ml vízbe öntjük és jégecettel pH 4 értékre állítjuk be. Az elegyet 3 x 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített elérés fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Amorf szilárd anyag alakjában a-[4-(benziloxi)-3-mctoxi-fcnil]-4-kinolin-metanolt kapunk. b) 9,4 g a-[4-(benziloxi)-3-mctoxi-fenil]-4-kinolin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 28
