201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

51

HU 201 900 B

52

dékot szűrjük és mctilén-kloriddal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 100 gko vasa vgclcn kromatografáljuk és éterrel eluáljuk. Eteres átkristályosítás után 118-120 'C-on olvadó 4-benziloxi-2’-fluor-3-metoxi-benzofenont kapunk.

A fenti eljárással analóg módon bl) 4-benziloxi-3’-fluor-3-metoxi-benzhidrolból 4- -benziloxi-3’-fluor-3-mctoxi-benzofenont (amorf szilárd anyag);

b2) 4-benziloxi-4’-fluor-3-metoxi-benzhidrolból 4- -benziloxi-4’-fluor-3-metoxi-benzofenont (op.: 99- 101 *C, éter és hexán clegyéből);

b3) 4-benziloxi-2’,6’-difluor-3-metoxi-benzhidrolból 4-benziloxi-2’,6’-difluor-3-metoxi-benzofcnont (op.: 139-141 °C, mctilén-klorid és éter clegyéből);

b4) 4-benziloxi-2’-klór-3-metoxi-benzhidrolból 4- - benziloxi-2’-klór-3-metoxi-bcnzofcnont (op.: 128—

130‘C, éterből);

b5) 4-benziloxi-3’-klór-3-metoxi-bcnzhidrolból 4- -benziloxi-3’-klór-3-mctoxi-bcnzofcnont (amorf szilárd anyag);

bő) 4-benziloxi-4’-klór-3-metoxi-benzhidrolból 4- -bcnziloxi-4’-klór-3-mctoxi-benzofcnont (op.: 106- 108 *C, mctilén-klorid és hexán clegyéből);

b7) 4-benziloxi-3-metoxi-2’-mctil-bcnzhidrolból 4- -bcnziloxi-3-metoxi-2’-mctil-benzofcnont (op.: 86- 88 °C, izopropilétcrből);

b8) 4-benziloxi-3-mctoxi-4’-metil-bcnzhidrolból 4- benziloxi-3-metoxi-4’-metií-bcnzofenont (op.: 79-81 *C, éter és hexán clegyéből);

b9) 4-benziloxi-2’-ciano-3-metoxi-benzhidrolból 4- benziloxi-2’-ciano-3-metoxi-benzofenont (amorf szilárd anyag); és

blO) 4-bcnziloxi-3-mctoxi-2’-(lrifluor-metil)-bcnzhidrolból 4-benziloxi-3-mctoxi-2’-(trifluor-metil)-benzofenont (op.: 103-105 “C, éterből) állítunk elő.

c) 42,4 g 4-bcnziloxi-2’-fluor-3-mcloxi-bcnzofcnon és 450 ml mctilén-klorid oldatához 20-25 °C-on 170 ml 33%-os jcgcccles bróm-hidrogénsavat adunk 20 perc alatt. A rcakcióelcgyct 20 °C-on másfél órán át keverjük, majd 750 ml jegcsvízbe öntjük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk és a vizes réteget 2 x 200 ml mctilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat 1200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A képződő bcnzil-bromid eltávolítása céljából az olajos maradékot hexánnal elegyítjük cs dekantáljuk. Sárgás olaj alakjában 2’-fluor4-dihidroxi > meloxi-bcnzofcnont kapunk, amely a következő kívslvn közvetlenül felhasználható.

A fenti eljárással analóg módon

cl) 4-ben/.iloxi-3’-fluor-3-meloxi-benzofcnonból 4- -hidroxi-3’-fluor-3-mcloxi-bcnzofcnont (op.: 133—

135 "C, mctilén-klorid és pctrolétcr clegyéből);

c2) 4-bcnziloxi-4’-fluor-3-mctoxi-bcnzofcnonból 4- -hidroxi-4’-fluor-3-mctoxi-benzofcnont (op.: 139—

140 ‘C, éterből);

c3) 4-bcnziloxi-2\6’-diíluor-3-metoxi-benzofenonból 4-hidroxi-2’,6’-dinuor-3-mcloxi-benzofenont (op.: 130-132 °C, mctilén-klorid és pctrolétcr clegyéből);

c4) 4-bcnziloxi-2’-klór-3-metoxi-bcnzoíenonból 4- - hidroxi-2’-klór-3-mcto.\i-bcnzofcnont (amorf szilárd anyag);

c5)4-bcnziloxi-3’-klór-3-mctoxi-bcnzok Honból 4- -hidroxi-3’-klór-3-metoxi-benzofenont (op.: 136—

138 °C, metilén-kloridból);

c6) 4-benziloxi-4’-klór-3-metoxi-benzofenonból 4- -hidroxi-4’-klór-3-metoxi-bcnzofenont (op.: 114—

116 °C, metilén-k lórid és petroléter elegyéből);

c7) 4-bcnziloxi-3-mctoxi-2’-metil-benzofenonból 4- -hidroxi-3-metoxi-2’-metil-benzofenont (op.: 103—

105 "C, izopropil-éterből);

c8) 4-benziloxi-3-mctoxi-4’-metil-benzofenonból 4- -hidroxi-3-metoxi-4’-mctil-benzofenont (op.: 103—

105 “C, éter és pctrolétcr clegyéből);

c9) 4-bcnziloxi-2’-ciano-3-metoxi-benzofenonból 4- -hidroxi-2’-cinano-3-mctoxi-bcnzofcnont (op.: 124- 126 °C, éter és hexán clegyéből); és clO) 4-bcnziloxi-3-mctoxi-2’-(trifluor-mctil)-benzofenonból 4-hidroxi-3-mctoxi-2’-(triíluor-metil)-bcnzofenont(op.: 115-117 “C, éterből) állítunk elő.

d) 29,4 g 2’-fluor-4-hidroxi-3-mctoxi-bcnzofenon és 450 ml ecetsav oldatához 20 perc alatt 20 “C-on 7,8 ml 65%-os salétromsavat csepegtetünk. A reakcióelcgyet másfél órán át keverjük, majd 2 liter jegesvízbe öntjük, a képződő csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és metilén-kloridban oldjuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. A kapott 2’-fluor-4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-benzofenon 127— 129 ”C-on olvad.

A fenti eljárással analóg módon dl) 3’-fluor-4-hidroxi-3-mctoxi-benzofenonból 3’-fluor4-hidroxi-3-mctoxi-5-nitro-benzofenont (op.: 168-170 *C, metanolból);

d2) 4’-fluor-4-hidroxi-3-metoxi-bcnzofenonból 4’-fluor-4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-benzofcnont (op.: 126-128 ”C, éterből);

d3) 2’,6’-difluor-4-hidroxi-3-metoxi-bcnzofenonból 2’,6’-difluor-4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-benzofenont (op.: 147-149 *C, metanolból);

d4) 2’-klór-4-hidroxi-3-metoxi-bcnzofenonból 2’-klór-4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-benzofenont (op.: 123-125 “C, éterből);

d5) 3’-klór-4-hidroxi-3-metoxi-bcnzofenonból 3’-klór-4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-bcnzofenont (op.: 152-154 ‘C, metanolból);

d6) 4’-klór-4-hidroxi-3-mctoxi-bcnzofenonból 4’-klór-4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-bcnzofenont (op.: 129-131 “C, mctilén-klorid és pctrolétcr elegyéből);

d7) 4-hidroxi-3-metoxi-2’-mctil-bcnzofenonból 4- -hidroxi-3-metoxi-2’-mciil-5-niu-o-bcnzofenont (op.: 125-127 *C, etanolból);

d8) 4-hidroxi-3-mctoxi-4’-mctil-benzofcnonból 4- - hidroxi-3-mctoxi-4’-mclil-5-nitro-benzofcnont (op.: 137-139 °C, mctilén-klorid és éter elegyéből);

d9) 2’-ciano-4-hidroxi-3-mctoxi-bcnzofcnonból 2’-ciano-4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-benzofenont (op.: 163-164 °C, metanolból);

dlO) 4-hidroxi-3-mcloxi-2’-(trifluor-metil)-benzofenonból 4-hidroxi-3-mctoxi-2’-(trifluor-mctil-5-nitrobenzofenont (op.: 138-140 °C, mctilén-klorid és pctrolétcr elegyéből);

dll) 4-hidroxi-3’,4’-dimetoxi-bcnzofcnonból 4-hidroxi-3’,4’-dimctoxi-5-niu,o-bcnzofcnont (op.: 134—

136 ”C, metanolból) és

d 12) 4-hidroxi-3,3’-4-trimctoxi-bcnzofcnonból 4-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

27