201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
45 HU 201 900 B 46 acetátos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridból átkristályosítjuk. A kapott 5-ciano-3,4-dihidroxi-4’-(trifluor-metil)-benzofenon 204-206 ‘C-on olvad. Kitermelés: 0,5 g (36,4%). A fenti eljárással analóg módon al) 2’-fluor-4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-benzofenonból 3,4-dimetoxi-2’-fluor-5-nitro-benzofenont (op.: 86-88 "C, éter és petroléter elegyéből); bl) 3,4-dimctoxi-2’-fluor-5-nitro-benzofenonból 5- -amino-3,4-dimetoxi-2’-fluor-benzofenont (op.: 93- 95 'C, éter-petrol-éter elegyből); cl) 5-amino-3,4-dimetoxi-2’-fluor-benzofenonból 5-benzoil-2,3-dimetoxi-2’-fluor-benzonitrilt (op. 132— 134 'C, metilén-klorid és petroléter elegyéből); és dl) 5-benzoiI-2,3-dimetoxi-2’-fluor-bcnzonitrilből 5-benzoil-2,3-dihidroxi-2’-fluor-benzonitrilt (op.: 228- 230 'C, éter és petroléter elegyéből) állítunk elő. A fenti eljárással analóg módon a2) 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzofenonbáJ 5-amino-3,4-dimetoxi-benzofenont (amorf szilárd anyag); b2) 5-amino-3,4-dimetoxi-benzofcnonból 5-benzoil-2,3-dimetoxi-benzonitrilt (op.: 98-100 "C, éter-hexán elegyből); c2) 5-benzoil-2,3-dimetoxi-bcnzonitrilből 5-benzoil-2,3-dihidroxi-benzonitrilt (op.: 212-214 "C, etil-acetát és éter elegyéből) állítunk elő. 65. példa a) 2,68 g (32,64 millimól) 1-metil-imidazol és 6,6 g (65,14 millimól) trietil-amin 80 ml piridinnel képezett oldatához 16,0 g (65,14 millimól) 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoil-klorid 80 ml piridinnel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át 60 °C-on keverjük, majd 1,70 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, további egy órán át keverjük és jegesvízbe öntjük. A kiváló szürke kristályokat szűrjük és etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Etil-acclát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 144- 145 "C-on olvadó színtelen kristályok alakjában 3,4-dimetoxi-5 -niíro-fcnil-( 1 -metil-imidazol-2-il)-ketont kapunk. b) 5,0 g (17,17 millimól) 3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil-(l-metil-imidazol-2-il)-ketont 50 ml bróm-hidrogénsavval elegyítünk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük. A kiváló csapadékot szűrjük, jegesvízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott 3,4-dihidroxi-5- -nitro-fenil-(l-mctil-imidazol-2-il)-keton-hidrobromid 240 "C felett bomlás közben olvadó sárga kristályokat képez. Kitermelés: 1,87 g (31%). 66. példa A 65. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoil-klorid és 1-benzil-imidazol reagáltatásával l-benzil-imidazol-2-il(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-kctont (színtelen kristályok, op.: 134— 135 ‘C, metilén-klorid és hexán elegyéből történő átkristályosítás után), majd e vegyületből bróm-hidrogénsavas kezeléssel l-benzil-imidazol-2-il-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-keton-hidrobromidot (sárga kristályok, op.: 218-219 *C bomlás) állítunk elő. 67. példa . a) 13,0 g (53,13 millimól) 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoil-klorid és 5,4 g (53,13 millimól) trietil-amin 80 ml aceto-nitrillcl képezett oldatához 10 perc alatt 10,0 g (53,13 millimól) l-[(benziloxi)-metil]-imidazol és 50 ml acetonitril oldatát csepegtetjük jéghűtés közben olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 25 ”C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet további 3 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 600 g kovasavgélen kromatografáljuk és 95 : 5 arányú toluol/etil-acetát eleggycl eluáljuk. Sárgás olaj alakjában l-[(benziloxi)-metil]-imidazol-2-il-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-ketont kapunk. b) A 65b) példában ismertetett eljárással analóg módon bróm-hidrogénsavas kezeléssel 3,4-dihidroxi-5- -nitro-fenil-(imidazol-2-il)-keton-hidrobromidot állítunk elő. A sárga kristályok 247-248 °C-on olvadnak. 68. példa a) 25,0 g (120,16 millimól) 3-bróm-kinolint 200 ml vízmentes éterben oldunk és az oldatot -60 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 15 perc alatt 75,1 ml (120,16 millimól) 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá, majd 10 percen át keverjük. Ezután -60 "C-on 26,5 g (109,2 millimól) vanillin-benzil-étcr és 250 ml vízmentes éter oldatát csepegtetjük hozzá, további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, kb. 1,5 liter jegesvízbe öntjük és 3 x 600 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A visszamaradó olajat 1 kg kovasavgélen kromatografáljuk és 1: 1 arányú mctilénklorid/etil-acctát eleggycl eluáljuk. A kristályos nyersterméket etil-acetátból átoldjuk. Színtelen 124-125 °C- on olvadó kristályok alakjában a[4-(benziloxi)-3-metoxi-fenil]-3-kinolin-metanolt kapunk. b) 6,2 g (16,7 millimól) a[4-(benziloxi)-3-metoxifenil]-3-kinolin-metanol 200 ml metilén-kloriddal képezett oldatához 62 g mangán-dioxidot adunk, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük és metilén-ldoriddal mossuk. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó olajat forró éterben oldjuk, majd kevés pentánnal elegyítjük. A kiváló kristályokat szűrjük. Színtelen, 110-111 “C-on olvadó kristályok alakjában 4-(benziloxi)-3-metoxi-fcnil-(3-kinolin)-ketont kapunk. c) 11,0 g (29,78 millimól) 4-benziloxi-3-metoxi-fenil-(3-kinolin)-ketont 50 ml trifluor-ecetsavval elegyítünk és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A trifiuor-ecetsav ledesztillálása után 2 x 50 ml etanollal elegyítjük és az oldószert minden adagolás után ledesztilláljuk. A kapott olaj etanol hozzáadásakor kristályosodik. Etanolos átkristályosítás után sárgás, 196-197 "C-on olvadó kristályok alakjában 4- -hidroxi-3-mctoxi-fenil-(3-kinolinil)-ketont kapunk. d) 5,5 g (19,69 millimól) 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-(3-kinolinil)-keton és 300 ml jégecet oldatához 15 "C- on 1,91 ml 65%-os salétromsav és 20 ml jégecet oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 2 órán át a fenti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
