201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
43 HU 201 900 B 44 rahidrofurán oldatához -70 ‘C-on 20 perc alatt 92 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 45 percen át -70 °C-on keverjük, majd 36 g 3- mctoxi-4-benziloxi-benzaldehid 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük -70 ‘C cs -60 °C közötti hőmérsékleten hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át -70 ‘C és 1 órán keresztül 0 °C-on keverjük, majd jég és 100 ml 2 n kénsav clcgyébe öntjük és 2 x 500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 4-benziloxi-3-metoxi-4’-trifluormetil-benzhidrolt a következő reakciólépésben közvetlenül felhasználhatjuk. b) 52,6 g 4-benziloxi-3-metoxi-4’-trifluormelil- - benzhidrol 500 ml mctilén-kloriddal képezett oldatát 20 °C-on 10 perc alatt 30,6 g piridinium-klór-kroaiáttal elegyítjük és 2 órán át 20 ‘C-on keverjük. A képződő csapadékot szűrjük és mctilén-kloriddal mossuk. A szűrletel bcpároljuk, a maradékot 150 g kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Metilén-kloridos átkristályosítás után 101 °C-on olvadó 4- bcnziloxi-3-metoxi-4’-trifluormetil-benzofenont kapunk. c) 20 g 4-benziloxi-3-metoxi-4’-trifluormetil-bcnzofenon 150 ml metilén-kloriddal képezett oldatához 10 'C-on 15 perc alatt 70 ml 33%-os bróm-hidrogénsavat adunk. A reakcióelegyet 20 ”C-on másfél órán át keverjük, majd 600 ml jegesvízbe öntjük. A metilénkloridos fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2 x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített melilén- - kloridos fázisokat 600 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 g kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Metilén-klorid és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 97 ‘C-on olvadó 4-hidroxi-3-metoxi-4’-(triíluor-metil)-benzofenont kapunk. d) 12,8 g 4-hidroxi-3-mctoxi-4’-(trifluor-metil)-benzofenon és 160 ml ecetsav oldatához 10 perc alatt 20 ‘C-on 3,2 ml 65%-os salétromot csepegtetünk. A reakcióelegyet másfél órán át keverjük, majd jcgcsvízbe öntjük. A képződő csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és metilén-kloridban oldjuk. A metilén-kloridos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-4’-(trifluor- - mctilj-benzofenon 172 °C-on olvad. e) 2,0 g 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-4’-(trifluor-metil)-benzofenon 20 ml 33%-os ecetsavas bróm-hidrogénsavval képezett oldatát 18 órán át 90 °C-on keverjük, majd 20 ml 48%-os vizes bróm-hidrogénsavat adunk hozzá és további 18 órán át 110 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot vízből kristályosítjuk. A kapott 3,4-dihidroxi-5-nitro-4’-(trifluor-metil)-benzofenon 116-118 ‘C-on olvad. Kitermelés: 0,9 g (46,9%). 64. példa a) 18,7 g4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-4’-(trifluor-metil)-bcnzofenon és 250 ml tetrahidrofurán oldatát szobahőmérsékleten 27,5 ml 2 n kálium-hidroxid-oldaltal elegyítjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 200 ml toluollal elegyítjük, majd újra bepároljuk. A maradékot 400 ml toluollal vizel választó alatt visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. A rcakcióelegyból 100 ml toluolt desztillálunk le és 10 ml dimctil-formamidot és 20 ml frissen desztillált dimetil-szulfátot adunk hozzá. Az elegyet 5 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 20 ‘C-on 300 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 200 ml éterrel elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget 2 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 70 g kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Metilén-klorid és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 115 ‘C-on olvadó 3,4-dimetoxi-5-nitro-fcnil-4’-(trifluor-metil)-benzofenont kapunk. b) 16,0 g 3,4-dimctoxi-5-nilro-fenil-4’-(trifluor-metiI)-benzofenon 300 ml etanollal képezett oldatához 49,5 g ón-diklorid-dihidrátot adunk, majd 30 percen át 75 ‘C-on keverjük. A reakcióelegyet 800 ml jegesvízbe öntjük, 28%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és 3 x 600 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metilénklorid és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 5-amino-3,4-dimctoxi-4’-(trifluor-metil)-benzofenont kapunk, op.: 95-96 ‘C. c) 3,25 g 5-amino-3,4-dimetoxi-4’-(trifluor-metil)-benzofenon és 50 ml aceton oldatához 15 ml 2 n kénsavat adunk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 20 ml ecetsavban szuszpendáljuk, 100 ml vízzel hígítjuk és 5 ‘C-on 700 mg nátrium-nitritnek 10 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át 5 ‘C-on keverjük, majd a diazóniumsóoldatot szűrjük, 5 °C-on 2,0 g nátrium-cianid és 1,0 g réz(I)cianid 20 ml vízzel képezett oldatához adjuk és egy órán át 5 ‘C-on keverjük. Ezután 200 ml metilén-kloridot adunk hozzá. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a fázisokat elválasztjuk, a vizes réteget 2 x 100 ml mctilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A maradékot 30 g kovasavgélen kromatografáljuk és mctilén-kloriddal eluáljuk. Metilén-klorid és hexán elegyéből történő átkrisíályosítás után 130 ‘C-on olvadó 5-ciano-3,4-dimetoxi-4’-(trifluor-metil)-benzofenont kapunk. d) 1,5 g 5-ciano-3,4-dimetoxi-4’-(trifluor-metil)-benzofenon és 75 ml metilén-klorid oldatához 5 *C-on 2,18 ml bór-tribromidot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, további 4 órán át a visszafolyató hűlő alkalmazása mellett forraljuk, -70 °C-on 15 ml metanollal elegyítjük, 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot vákuumban szárítjuk és etil-acetát és jegesvíz között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 ml ecetsavanhidrid és 1 ml piridin elegyében 6 órán át 130 ‘C-on keverjük, majd bcpároljuk és a maradékot jegesvíz és metilén-klorid között megosztjuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 g kovasavgélen kromatografáljuk és metilénkloriddal eluáljuk. A kapott diacelátot 10 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 4,2 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatlal elegyítjük, 1 órán át 0 °C-on keverjük, ccetsavval semlegesítjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és telített nátrium-klorid-oldal között megosztjuk. Az ctil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
