201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
41 HU 201 900 B 42 képezett oldatával elegyítjük. A reakcióclegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 60 ’C-on ledesztilláljuk. A maradékot 2 x 20 ml etanollal extraháljuk, forró etanolban oldjuk, fölös mennyiségű etanolos sósavval elegyítjük, majd bepároljuk. Etanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 139 ’Cion bomlás közben olvadó sárga kristályok alakjában N- [2-(dietil-amino)-etil] -3,4dihidroxi-5-nitro-benzamid-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 1,4 g (39%). 59. példa a) 10,0 g (47,4 millimól) 2,3-dimetoxi-5-nitro-benzaldehidet 50 ml jégecettel és 50 ml állandó forráspontú bróm-hidrogénsavval elegyítünk. A reakcióelegyet 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jéggel elegyítjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 226-228 *C-on olvadó barnás kristályok alakjában 2,3-dihidroxi-5-nitro-benzaldehidet kapunk. b) 4,5 g 2,3-dihidroxi-5-nitro-benzaldehidet 75 ml vízben szuszpendálunk. Ezután 4,2 g hidroxil-amino-o-szulfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át 65 'C-on keverjük, majd lehűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. A kristályokat és a szárított szerves fázisokat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Sárga, 184-186 'C-on olvadó kristályok alakjában 2,3-dihidroxi-5-nitro-benzonitrilt kapunk. Kitermelés: 3,6 g (82%). 60. példa a) 4,0 g (19,2 millimól) 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzonitrilt 50 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 1,66 ammónium-kloridot és 2,02 g nátrium-azidot adunk hozzá és 31 órán át 125 ’C-on keverjük. Ezután 8 és 15 óra múlva ismét a fenti mennyiségű ammónium-kloridot és nátrium-azidot adjuk hozzá, majd lehűtjük és jégre öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Narancsszínű, 240 ’C felett bomlás közben olvadó kristályok alakjában 2-metoxi-6-nitro-4-(lH9-tetrazol-5-il)-fenolt kapunk. b) 4,0 g (16,9 millimól) 2-metoxi-6-nitro-4-(lH-tetrazol-5-il)-fenolt 40 ml állandó forráspontú bróm-hidrogénsavval elegyítünk, majd nitrogén-atmoszférában 8 órán át 140 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűlés után jégre öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük és éterből átkristályosítjuk. Narancssárga, 240 °C felett bomlás közben olvadó kristályok alakjában 3-nitro-5-(lH-tetrazol-5-il)-pirokatehint kapunk. Kitermelés: 1,6 g (42%). 61. példa a) 3,6 g (82,5 millimól) 55%-os nátrium-hidrid-diszperzió 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához argon-atmoszférában 15 perc alatt 11,25 g (82,6 millimól) 2-hidroxi-acetofenon és 100 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát csepegtetjük. A reakcióclegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 ’C-ra hűtjük és 20 perc alatt 20,2 g (82,6 millimól) 3,4-dimetoxi-5-nitro-bcnzoil-kloridnak 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd jegesvízbe öntjük és 2 x 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2 x 100 ml nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott barna olajat 100 ml toluollal melegítjük, a kiváló csapadékot szűrjük, a szűrletet 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljukés4 :1 arányú toluol/etil-acetátelegygycl eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 108-109 ’C-on olvadó sárgás kristályok alakjában o-(acetil-fenil)-3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoátot kapunk. b) 10,0 g (29 millimól) o-(acetil-fenil)-3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoátot 50 ml piridinben oldunk. Az oldathoz 8,12 g (144 millimól) porított és szárított kálium-hidroxidot adunk, majd 80 *C-on 5 percen át keverjük. A reakcióelegyet lehűlés után jégre öntjük. A vizes oldatot 3 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és ctil-acetát/hexán clegyből átkristályosítjuk. Sárgás, 188-189 'C-on olvadó kristályok alakjában l-(o-hidroxi-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-1,3-propán-diont kapunk. c) 500 mg (1,45 millimól) l-(o-hidroxi-fenil)-3-(3,4- -dimetoxi-5-nitro-fenil)-l,3-propán-dion és 50 ml metilén-klorid oldatához keverés közben argon-atmoszférában -20 °C-on 1,82 g (0,7 ml) bór-tribromid 20 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük, kb. 20 perc alatt. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd -20 ’C-ra hűtjük, 25 ml etanollal cseppenként elegyítjük és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 40 ’C-on bepároljuk. Etanolos átoldás után sárga, 251-252 *C-on olvadó sárga kristályok alakjában l-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-3-(o-hidroxi-fenil)-l,3-propán-diont kapunk. Kitermelés: 0,31 g (67%). 62. példa a) 2,0 g (5,79 millimól) o-(acetil-fenil)-3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoát és 12,5 ml jégecet oldatát 0,94 g nátrium-acetáttal elegyítjük és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után jegesvízbe öntjük. A kiváló kristályokat szűrjük és etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. Színtelen, 216-218 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-4H-1 -benzopirán-4-ont kapunk. b) 1,0 g (2,9 millimól) 2-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fcnil)-4H-l-bcnzopirán-4-on és 100 ml mctilén-klorid oldatához -10 ’C-on argon-atmoszférában 10 ml bór-tribromid és 50 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük 30 perc alatt, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Lehűlés után -20 ’C-on 20 ml etanolt csepegtetünk hozzá. Az elegyet 40 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A sárga maradékot vízzel és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 240 °C felett bomlás közben olvadó sárga kristályok alakjában 2-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-4H-l-benzopirán-4-ont kapunk. Kitermelés: 0,72 g (79%). 63. példa a) 33,0 g 4-bróm-benzometiltrifluorid és 150 ml tet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
