201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
37 HU 201 900 B 38 Az adagolás befejeződése után 200 ml melilén-kloriddal elegyítjük, a reakcióelegyet 3 órán át 23 “C-on keverjük, majd szűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot mctilén-klorid és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 5’-ciano-3’,4’-dimetoxi-acetofenon 125-126 “C-on olvad. c) 3,75 g alumíniumport és 28,5 g jódot 160 ml vízmentes benzolban 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 20 “C-on 3,0 g 5’-ciano-3’,4’-dimetoxi-acetofenont és 0,5 g tetra-n-butil-ammónium-jodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 20 “C-on 50 g jéggel elegyítjük és szűrjük. A maradékot etil-acetáttal mossuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal kétszer kirázzuk. Az egyesített szerves extraktumokat 20 %-os nátrium-tioszulfát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot 20 ml ecetsavanhidridben és 0,5 ml piridinben oldjuk és 6 órán át 120 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot metilén-klorid és jegesvíz között megosztjuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A maradékot 100 g kovasavgélen kromatografáljuk és mctilén-kloriddal eluáljuk. Éteres átkristályosítás után 76-79 “C-on olvadó 5’ciano-3 ’ ,4 ’-diacetoxi-acetofenont kapunk. 48. példa 0,33 g 5’-ciano-3’,4’-diacetoxi-acetofenon 3,3 ml metanollal képezett oldatát 2,7 ml 1,0 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és a reakcióelegyet 45 percen át 23 "C-on keverjük. Ezután 2 n sósavval megsavanyítjuk, 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk és 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot toluol és acctonitril elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 5’-ciano-3’,4’-dihidroxi-acetofenon barnás, 215 "C felett bomló kristályokat képez. Kitermelés: 0,21 g (93,8%). 49. példa a) 1,9 g 5’-ciano-3’,4’-dimetoxi-acetofcnon és 30 ml tetrahidrofurán oldatához szobahőmérsékleten 45 perc alatt 3,48 g fenil-trimetil-ammónium-dibromidnak 30 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük, majd 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet 120 ml jegesvízbe öntjük és 3 x 70 ml mctilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat 2 n kénsavval mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A maradékot 20 g kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A kapott 5- -(bróm-acetil)-2,3-dimetoxi-benzonitril 138-141 “C-on olvad (metilén-klorid és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után). b) 1,45 g -5-(bróm-acetil)-2,3-dimetoxi-benzonitril, 1,12 g szelén-dioxid és 10 ml n hexanol elegyét 18 órán át 120 “C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és szűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 70 g kovasavgélen kromatografáljuk és 2 : 1 arányú hexán-éter elegygyel eluáljuk. Olaj alakjában hexil-(3-ciano-4,5-dimetoxi-fenil)-glioxilátot kapunk. c) 4,0 g hexil-(3-ciano4,5-dimetoxi-fenil)-glioxilát és 100 ml metilén-klorid oldatához jéghűtés közben 20 perc alatt 4,8 ml bór-tribromid 20 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd -60 “C-on 40 ml metanolt csepegtetünk hozzá. A maradékot metanolban felvesszük, 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, egy órán át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot metanolban felvesszük, 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szárazra pároljuk és magasvákuumban bepároljuk. A kapott metil-(3-ciano-4,5-dihidroxi-fenil)-glioxilát 252 “C-on olvad. Kitermelés: 1,1 g (36,7%). 50. példa 1,075 g metil-(2-ciano-4,5-dihidroxi-fenil)-glioxilát és 0,60 g 2-amino-p-krezol 2 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét 70 percen át 120 “C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 15 ml vízzel hígítjuk. A csapadékot szűrjük és 6 órán át 80 “C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban szárítjuk. Acetonitriles átkristályosítás után 278- 280 “C-on olvadó, 2,3-dihidroxi-5-(6-metil-2-oxo-2H-l,4-benzoxazin-3-il)-benzonitrilt kapunk. Kitermelés: 0,7 g (48,9%). 51. példa a) 2,5 g (10,2 millimól) 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoil-klorid és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához előbb 1,1 ml izociánccetsav-ctilésztert, majd 3,0 ml trietil-amin és 10 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetát és víz elcgyével extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, a nyersterméket 20-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után sárga, 109-110 “C-on olvadó kristályok alakjában etil-5-(3,4- -dimctoxi-5-nitro-fenil)-4-oxazol-karboxilátot kapunk. b) 1,0 g (3,1 millimól) etil-5-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)4-oxazol-karboxilátot 10 ml állandó forráspontú bróm-hidrogénsavval elegyítünk és a reakcióelegyet 2 órán át 140 “C-on keverjük. A fölös mennyiségű bróm-hidrogénsavat ledesztilláljuk és a sárga maradékot etanol-aceton elegyből átoldjuk. Sárga, 250 “C felett bomlás közben olvadó kristályok alakjában 2-amino-3’,4’-dihidroxi-5’-nitro-acetofenon-hidrobromidot kapunk. Kitermelés: 0,6 g (66%). 52. példa a) 10 g (34 millimól) etil-(3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoil)-acetátot 100 ml etanolban szuszpendálunk, 1,7 g (37 millimól) metil-hidrazinnal elegyítjük és 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután kb. 50 ml etanolt ledesztillálunk és 0 “C-ra hűtjük. A kiváló csapadékot szűrjük. Etanolos átkristályosítás után 200-202 “C-on olvadó sárga kristályok alakjában 3-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-l-metil-pirazol-5-olt kapunk. b) 2,0 g (7,2 millimól) 3-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-l-metil-pirazol-5-olt 100 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. Ezután -40 “C-ra hűtjük és 4,9 ml bór-tribromidnak 60 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük be egy óra alatt. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, -20 “C-ra hűtjük és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
