201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
35 HU 201 900 B 36 hexán elegyéből átkrislályosítjuk. A kapott 3-ciano-2- -fluor-6-metoxi-fenil-acetát 90—91 ‘C-on olvad. g) 0,8 g 3-ciano-2-fluor-6-metoxi-fenil-acetátot három részletben -15 °C-on 5 ml 96%-os salétromsavhoz adunk, majd a reakcióelegyet egy órán át -10 'C-on keverjük. A reakcióelegyet 50 g jégre öntjük, majd 2 x 70 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml 1 n nátrium-karbonát-oldatban és 50 ml metanolban oldjuk, majd egy órán át 23 °C-on keverjük és a metanolt ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes fázist 0 'C-on tömény sósavval pH 2-re állítjuk be és a metanolt ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes fázist 0 "C-on tömény sósavval és 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 45 g kovasavgélen kromatografáljuk és 97; 3 arányú metilén-klorid/metanol eleggycl cluáljuk. Éter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 112-113 'C-on olvadó 2-fluor-3- -hidroxi-5-nitro-p-ánizsnitrilt kapunk. h) 550 mg 2-fluor-3-hidroxi-5-nitro-p-ánizsnitrilt 30 ml metilén-kloridban oldunk, majd 0,44 ml bór-tribromiddal elegyítjük. A reakcióelegyhez 23 'C-on végzett 6 órás keverés után további 0,1 ml bór-tribromidot adunk, majd újabb másfél órán át 23 'C-on keverjük. Az elegyhez -15 'C-on 3 ml etanolt adunk, majd bepároljuk. A maradékot 23 “C-on magasvákuumban szárítjuk. Éter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 154 'C-on olvadó 2-fluor-3,4-dihidroxi-5-nitro-benzonitrilt kapunk. Kitermelés: 0,255 g (49,6%). 45. példa a) 9,5 g 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoesavat 95 ml tionil-kloridban szuszpendálunk. A reakcióelegyet egy órán át 81 'C-on keverjük, majd vízmentes toluol hozzáadása mellett kétszer bepároljuk. 10 g 3,4-dimetoxi--5-nitro-benzoesav-kloridot kapunk, amelyet 100 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 300 ml 28%-os vizes ammónium-hidroxidhoz csepegtetjük, majd 2 órán át 40 °C-on keverjük és 5 'C-ra hűtjük. A kristályos maradékot szűrjük. A kapott 3,4-dimctoxi-5-nitro-benzamid 182-185 ‘C-on olvad. b) 2,46 g klórt jéghűtés közben 8,0 g nátrium-hidroxid, 50 ml víz és 30 g jég elegyébe vezetünk. Ezután 6,5 g 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzamid 5 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenzióját csepegtetjük lassan hozzá. A reakcióelegyet 30 perc alatt 70 'C-ra melegítjük, majd egy órán át 70 ”C-on keverjük, 5 'C-ra hűtjük és a kiváló kristályokat szűrjük. A kapott 3,4-dimctoxi-5- -nitro-anilin 129-131 'C-on olvad. A szűrlct etil-acetátos c.\ aukciójával, az extraktum nátrium-szulfát felett végzett szárításával, bepárlásával és a maradék éter hozzáadása mellett végzett kristályosításával további mennyiségű 3,4-dimetoxi-5-nitro-anilint kapunk. c) 10 g finoman porított 3,4-dimetoxi-5-nitro-anilinl 15 ml 12 n sósav és 40 ml víz elegyében szuszpendálunk, majd a szuszpenziót egy órán át 30 'C-on keverjük. Ezután -5 *C-on 3,8 g nátrium-nitritnek 20 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük 15 perc alatt hozzá. Az elegyet 30 percen át -5 ‘C-on keverjük, majd a hideg diazóniumsó-oldatot 45 perc alatt 100 ml piridinhez csepegtetjük, 40 "C-on. A reakcióelegyet egy órán át 70 °C-on keverjük, majd bcpároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban felvesszük és 3 x 200 ml 2 n sósavval extraháljuk. A savas vizes fázist tömény ammónium-hidroxiddal 9-re állítjuk be és metilén-ldoriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal extraháljuk. Metilén-klorid és hexán elegyéből történő kristályosítás után 89-90 'C-on olvadó 2-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-piridint kapunk. d) 1,5 g 2-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-piridint 30 ml 48%-os vizes bróm-hidrogénsavban oldunk. A reakcióelegyet 16 órán át 100 ‘C-on és 18 órán keresztül 23 ‘C-on keverjük. A képződő csapadekot szűrjük és metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 3-nitro-5-(2-piridil)-pirokatehin-hidrobromid 239-240 'C- on olvad. Kitermelés: 1,7 g (94,2%). 46. példa a) 2,76 ml 2-bróm-piridint 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd -60 ‘C-on 30 perc alatt 19.2 ml 1,6 mólos hexános n-butil-litium-oldattal elegyítjük. Az elegyet 30 percen át -60 'C-on keverjük, majd 6,0 g 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzaldehid 50 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük 30 perc alatt -40 °C-on hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0 ‘C- on keverjük, jegcsvízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Barna olaj alakjában a-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-2- -piridin-metanolt kapunk. b) 4,0 g a-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-3-piridin-metanolt 100 ml acetonban oldunk, majd állandó keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2,5 óra alatt 6,7 g mangán-dioxidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a mangánsókat leszűrjük és a szűrlelet bepároljuk. A maradékot éter-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott 3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil-2- -piridil-keton 113 ‘C-on olvad. c) 1,5 g 3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil-2-piridil-kelon 30 ml 48%-os bróm-hidrogénsavval képezett oldatát 18 órán át 100 ‘C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot acetonitril-metanol elegyből átkristályosítjuk. A kapott 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-2- -piridil-keton-hidrobromid 213 °C-on olvad. Kitermelés: 1,7 g (95,8%). 47. példa a) 2,25 g 3’,4’-dimctoxi-5’-nitro-acetofenon és 50 ml ctanol oldatához 11,3 g ón-diklorid-dihidrátot adunk és az elegyet 30 percen át 75 ‘C-on keverjük. A reakcióelegyet 100 g jégre öntjük, kb 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és 150 ml metilén-kloriddal elegyítjük. Ezután szűrjük és bepároljuk. A maradékot étcr-petrol-éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 5’-amino-3’,4’-dimetoxi-acetofenon 63-65 ‘C-on olvad. b) 14,0 g 5’-amino-3’,4’-dimetoxi-acetofenont 155 ml 1 n sósavban oldunk, majd 0 ‘C-on 20 perc alatt 5.2 g nátrium-nitritnek 20 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 30 percen át -2 'C-on keverjük, majd a hideg diazóniumsó-oldatot 30 perc alatt 5—10 ‘C-on 8,7 g réz(I)cianid és 5,45 g kálium-cianid 60 ml vízzel képezett oldatához csepegtetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
