201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 HU 201 900 B 34 eleggyel eluáljuk. Elil-acetát és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 194-197 “C-on olvadó (E)-8-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-6-oxo-4’-(trifluor-metil)-7-oktén-anilidet kapunk. Kitermelés: 1,7 g (39,8%). 42. példa a) 26,0 g 2-klór3-hirdoxi-p-ánizsaldehidet 400 ml ecetsavanhidridben és 5 ml piridinben oldunk. A reakcióelegyet 8 órán át 80 “C-on keverjük, majd bepároljuk, a maradékot jegesvíz és metilén-klorid között meg osztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és petroléter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 2-klór-3-formil-6- -metoxi-fenil-acetát 48-50 “C-on olvad. b) 38 g 2-klór-3-formil-6-metoxi-fenil-acetátot - 5 "C és -10 “C közötti hőmérsékleten 15 perc alatt részletekben 150 ml 98%-os salétromsavhoz adunk. A reakcióelegyet 30 percen át -5 “C-on keverjük, majd 1,5 liter vízbe öntjük és 3 x 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat jegesvízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 2-klór-3- -formil-6-mctoxi-5-nitro-fenil-acetát 84-85 “C-on olvad. c) 35,8 g 2-klór-3-formil-6-mctoxi-5-nitro-fenil-acetátot 300 ml metanolban oldaunk. Ezután 145 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd egy órán át 23 *C-on keverjük. A metanol ledeszüllálása után a maradékot jegesvízzcl hígítjuk, 2 n sósavval megsavanyítjuk és 2 x 400 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és petroléter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 2-klór-3-hidroxi-5-nitro-p-ánizsaldehid 130 °C-on olvad; d) 1,3 g 2-klór-3-hidroxi-5-nitro-p-ánizsaldchidet 80 ml metilén-kloridban 0,82 ml bór-tribromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 18 órán át 23 “C-on keverjük, majd jéghűtés közben 5 ml metanollal elegyítjük és' bepároljuk. A maradékot magasvákuumban szárítjuk, vízzel digeráljuk, szűrjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. A kapott 2-klór-3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehid 193-195 “C-on olvad. Kitermelés: 0,8 g (65,5%). 43. példa a) 30 g 2-klór-3-hidroxi-p-ánizsaldehid, 230 ml etanol és 12,3 g hidroxilamin-hidroklorid elegyét 4 órán át 70 “C-on keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot magasvákuumban szárítjuk és metanolvíz elegyből átkristályosítjuk. A kapott 2-klór-3-hidroxi-p-ánizsaldchid-oxim 174-176 “C-on olvad. b) 21 g 2-klór-3-hidroxi-p-ánizsaldehid-oxim és 400 ml ecetsavanhidrid elegyét 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 300 ml jegcsvízzel elegyítjük, egy órán át keverjük, dekantáljuk, a lehűtött rcakcióelegyet metilén-klorid és víz között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a maradékot magasvákuumban szárítjuk, 200 g kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Mclilcn-klorid és petroléter elcgyéből történő átkristályosítás után 97-99 “C-on olvadó 2-klór-4-ciano-6-metoxi-fenil-acelátot kapunk. c) A 42b) és 42c) példában ismertetett eljárással analóg módon 2-klór-3-ciano-6-metoxi-fenil-acetátból 2--klór-3-hidroxi-5-nitro-p-ánizsnitrilt állítunk elő. Op.: 157-159 “C (metilén-klorid és hexán elegyéből). d) A 42d) példában ismertetett eljárással analóg módon 2-klór-3-hidroxi-5-nitro-p-ánizsnitrilból 2-klór-3,4-dihidroxi-5-nitro-benzonitrilt állítunk elő, op.: 180 °C (acetonitrilből). 44. példa a) 5,5 g a-klór-2-fluor-3,4-dimetoxi-toluol és 4,05 g kálium-acetát 50 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét 25 órán át 80 “C-on keverjük. A reakcióelegyet 150 ml jegesvízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfál felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 2-fluor-3,4-dimetoxi-benzil-acetátot kapunk. b) 5,4 g 2-fluor-3,4-dimetoxi-benzil-acetát és 50 ml metanol 50 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal képezett elegyét másfél órán át 80 “C-on melegítjük. A metanol eltávolítása után kapott maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A maradékot 80 g kovasavgélen kromatografáljuk és 95 : 5 arányú metilén-klorid/mctanol eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 2-fluor-3,4-dimetoxi-benzil-alkoholt kapunk. c) 3,0 g 2-fluor-3,4-dimetoxi-benzil-alkohol és 5,0 g mangán-dioxid 50 ml benzollal képezett elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldhatatlan részeket leszűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot metilénklorid és hexán elcgyéből átkristályosítjuk. A kapott 2-fluor-3,4-dimetoxi-benzaldehid 52-54 “C-on olvad. d) 4,4 g 2-fluor-3,4-dimcloxi-benzaldehid és 1,83 g hidroxil-amin-hidroklorid 30 ml etanollal képezett elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot magasvákuumban 23 “C-on szárítjuk, majd 40 ml foszfor-oxi-kloridba visszük. A reakcióelegyet 25 órán át 23 “C-on keverjük, majd bepároljuk, a maradékot jegesvízzel kezeljük, a kiváló csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, metilén-kloridban felvesszük, a metilénkloridos-oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilén-klorid és hexán elegyéből történő átkristályosítása után 64-65 “C-on olvadó 2- -fluor-3,4-dimetoxi-benzonitrilt kapunk. e) 2,0 g 2-fluor-3,4-dimetoxi-benzonitrilt 60 ml metilén-kloridban 1,1 ml bór-tribromiddal elegyítünk, a reakcióelegyet egy órán át 23 “C-on keverjük, majd további 1,0 ml bór-tribromiddal elegyítjük és további 80 percen át 23 “C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, 2 x 300 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat nátrium-klorid oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a maradékot 50 g kovasavgélen kromatografáljuk és 97 : 3 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A kapott 2-fluor-3-hidroxi-p-ánizsnilril 198— 200 “C-on olvad. f) 0,9 g 2-fluor-3-hidroxi-p-ánizsnitrilt 10 ml ecetsavanhidridben és 0,5 ml piridinben oldunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át 120 “C-on keverjük, utána bcpároljuk és a maradékot jegesvíz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
