201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
31 HU 201 900 B 32 -(bróm-acetil)-3-nitro-o-fenilén-diizobutirátot (op.: 56-58 *C, metilén-klorid és hexán el egyébül); h) 5-(2-amino-4-tiazolil)-3-nitro-pirokatehin-hidrobromidból 3-nitro-5-(2-izobuliramido-4-tiazolil)-ofenilén-diizobutirátot (op.: 157-159 ‘C, metilén-klorid és éter elegyéből); i) 5-(2-amino-6H-l,3,4-tiadiazin-5-il)-3-nitro-pirokatehin-hidrobromidból 3-nitro-5-(2-izobutiramido-4- -izobutiril-l,3,4-tiadiazin-5-il)-o-fenilén-diizobutirálot (op.: 177-179 ‘C, éterből); j) 3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-6-propil-2H-1,4- -benzoxazin-2-onból 3-nitro-5-(2-oxo-6-propil-2H-1,4-benzoxazin-3 -il)-o-fenilén-diizobutirátot (op.: 131-133 ‘C, etanolból); k) 5-(imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-3-nitro-pirokatehinből 5-(imidazo[l ,2-a]piridin-3-il)-3-nitro-o-feniléndiizobutirátot (op.: 137-139 *C, éterből); l) 5-imidazo[2,l-b]benzotiazol-2-il)-3-nitro-pirokatchinből 5-(imidazo[2,l-b]benzotiazol-2-il)-3-nitro-o-fenilén-diizobutirátot (op.: 197-199 °C, metilénklorid és éter elegyéből) és m) 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-2-piridil-keton-hidrobromidból 3-nitro-5-(2-piridil-karbonil)-o-fenilén-diizobutirátot(op.: 83-85 °C, éter-hexán elegyéből) állítunk elő. 34. példa a) 613,0 mg 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-etilészter és 4 ml pivaloiolsavanhidrid oldatát katalitikus mennyiségű tömény kénsav jelenlétében 17 órán át 100 ‘C-on melegítjük, majd a lehűtött oldatot éterrel hígítjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 10 x 10 ml toluollal elegyítjük és minden elegyítés után újra és újra bepároljuk. Golyós hűtőn (levegőfürdő) végzett desztilláció után 175-180 °C (4,0 Pa) forráspontú 3,4-dipivaloiloxi-5-nitro-fcnil-glioxilsavetilésztert kapunk. Kitermelés: 0,7459 g (73,4%). A fenti eljárással analóg módon b) 3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-6-metil-2H-l,4- -bcnzoxazin-2-onból 3-(3,4-dipivaloiloxi-5-nitro-fenil)-6-metil-2H-l,4-benzoxazint (op.: 180-182 °C, éterből); c) 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzofenonból 3,4-dipivaloil-oxi-5-nitro-benzofenont (op.: 101-103 °C, tercier butil-metil-éterből); és d) 2’-fluor-3,4-dihidroxi-5-nitro-benzofenonból 3,4- -dipivaloiloxi-2’-fluor-benzofcnont (op.: 74-76 °C, petrolétcrből) állítunk elő. 35. példa 1,7 g 3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-2-(lH)-kinoxalinon és 17 ml önántsavanhidrid oldatát katalitikus mennyiségű tömény kénsav jelenlétében 17 órán ál 110 *C-on melegítjük, majd az anhidrid fölöslegét magasvákuumban ledesztilláljuk. A maradékot mctilén-kloridban oldjuk, a szerves oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 5-(l,2-dihidro-2-oxo-3-kinoxaliniI)-3-nitro-o-fenilén-diheptanoát 186-188 ‘C-on olvad (metilénklorid és éter elegyéből). Kitermelés: 2,11 g (71,1%). 36. példa 2,91 g 2-bróm-3’,4’-dihidroxi-5’-nitro-acctofenon 50 ml alkohollal képezett szuszpenzióját 1,31 g tionikotinamiddal elegyítjük és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük és N,N-dimetil-formamid/alkohol elegyből átkristályosítjuk. A kapott 3-nitro5-[2-(3-píridil)-4-tiazolil]-pirokatehin 279-281 ‘C-on olvad. Kitermelés: 2,71 g (81,7%). 37. példa 5,52 g 2-bróm-3’,4’-dihidroxi-5’-nitro-acetofenon és 2,7 g 2-amino-acetofcnon 100 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát 90 ‘C-on 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetálban oldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 2-(3,4- -dihidroxi-5-nitro-benzoil)-3-metil-indol 212-214 ‘C- on olvad (n-butanolból). Kitermelés: 2,3 g (36,8%). 38. példa 7,32 g 2-bróm-3’,4’-dihidroxi-5’-nitro-acetofcnon szuszpenzióját 4,06 g l-(3-piridinil)-2-tiokarbamiddal elegyítjük 100 ml n-butanolban. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük és n-butanolból átkristályosítjuk. A kapott 3-nitro-5-[2-(3-piridil-amino)-4-tiazolil]-pirokatehin-hidrobromid 300 'C felett olvad. Kitermelés: 9,7 g (89,0%). 39. példa 6,35 g 2-bróm-3’,4’-dihidroxi-5’-nitro-acetofenon szuszpenzióját 150 ml n-butanolban 4,68 g l-(3-kinolinil)-2-tiokarbamiddal elegyítjük és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük és nbutanolból átkristályosítjuk. A kapott 3-nitro-5-[2-(3- kinolinil-amino)-4-tiazolil]-pirokatehin-hidrobromid 300 ‘C felett olvad. Kitermelés: 9,5 g (89,5%). 40. példa 8,28 g 2-bróm-3’,4’-dihidroxi-5’-nitro-acetofenon szuszpenzióját 100 ml n-butanolban 6,37 g racém l-(2- -exo-bomil)-2-tiokarbamiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük cs n-butanolból átkristályosítjuk. A kapott racém 3-nilro-5-[2-(2-exo-bomil-amino)-4-tiazolilj-pirokatehin-hidrobromid 262-264 ‘C-on olvad. Kitermelés: 11,5 g (81,5%). 41. példa 0,875 ml pirrolidint 35 ml tetrahidrofuránban 5 °C- on 0-.605 ml ecetsavval, majd 1,73 g 3,4-dihidroxi-5- -nitro-bcnzaldehiddel és 2,87 g 6-oxo-4’-(trifluor-metil)-heptán-aniliddel elegyítjük és a reakcióelegyet 56 órán át argon-atmoszférában 23 ‘C-on keverjük. A reakcióelegy bepárlása után kapott maradékot etil-acetát és 1 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk, az egyesített nátrium-hidroxidos kivonatokat tömény sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 120 g kovasavgélen kromatografáljuk és 91:9 arányú metilén-klorid/metanol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
