201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 HU 201 900 B 26 18. példa 1,07 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexilészter és 696,3 mg 2,3-diamino-naftalin 3 ml 1-hexanollal képezett oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és metanollal hígítjuk. A nyersterméket szűrjük és N,N-dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fcnil)-bcnzo[g]kinoxaün-2(lH)-on 300 'C felett olvad. Kitermelés: 0,9659 g (80,6%). Tómegspektrum: csúcsok többek között az alábbi értékeknél: m/e 349 (M\ alapcsúcs), 321, 319 és 140. 19. példa 2,05 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexilészter és 600,8 mg tioszemikarbazid szuszpenzióját 30 percen át 90 ‘C-on intenzíven keverjük. A rcakcióclcgyet 40 'C-ra hűljük és 870,1 mg nátrium-hidroxid 15 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. Az oldatot 30 percen át 90 'C-on keverjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűljük és 2 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá. A kikristályosodó terméket szűrjük és etil-acctátban oldjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 6-(3,4-dihidroxi-5-nilro-fcnil)-3- -merkapto-l,2,4-triazin-5(4H)-on 282-284 °C-on olvad (etanolból). Kitermelés: 0,9845 g (52,9%). 20. példa aaa) 2,9 g 2-bróm-4’-hidroxi-3’-mctoxi-5’-nitro-acetofenon és 761,2 mg tiokarbamid 170 ml etanollal képezett szuszpenzióját 60 ‘C-on 820,3 mg nátrium-acetáttal elegyítjük. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 170 ml vízzel elegyítjük, majd 30 percen át 60 °C-on melegítjük. Lehűlés után a terméket szűrjük, vízzel mossuk. A kapott 4-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-6-nitro-fcnol 248- 250 'C-on olvad (etanolból). A fenti eljárással analóg módon az alábbi reakciókat végezzük el: aab) 2-bróm-4’-hidroxi-3-mctoxi-5’-nitro-acetofenon és N-fenil-tiokarbamid reakciójával 4-(2-anilino4- -tiazolil)-2-metoxi-6-nitro-fenolt állítunk elő, op.: 185— 187 'C (éterből). aba) 4,88 g 6-amino-4’-(trifluor-metil)-hexán-anilid-hidroklorid és 70 ml víz oldalához 50 ml 1,2-diklór-etánt és 3,56 g kalcium-karbonátot adunk. A szuszpenziót 60 perc alatt keverés közben szobahőmérsékleten 2,6 g tiofoszgén és 1,7 ml toluol oldatával elegyítjük. A reakcióelegyből a kiváló csapadékot 16 óra elteltével kiszűrjük, a szerves fázist 1 n sósavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. Nyers 4’-(trifluor-mctil)-hexán-anilid-6-izotiocianátot kapunk. abb) 5,2 g nyers 4’-(trifluor-mctil)-hexánanilid-6- -izotiocianát 60 ml etanollal képezett oldatát 100 ml tömény ammónia-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 perc múlva bepároljuk, és a maradékot etil-acctátban oldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott l-[5-[(/a,a,oc-trifluorp-tolil/-karbamoil)-pcntil/]-2-tiokarbamid 140-142 'C- on olvad (etanolból). abc) 666,7 mg l-[5-(/oc,a,a-trifIuor-p-tolil/-karbamoil)-pentil/]-2-tiokarbamid és 580,2 mg 2-bróm-4- -hidroxi-3’-metoxi-5’-nitro-acetofcnon 50 ml etanollal képezett szuszpenzióját 60 °C-on 164,2 mg nátriumacelállal elegyítjük. Vörösessárga oldat keletkezik. A reakcióelegyet 90 perc múlva bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, a kiváló csapadékot szűrjük és 4 x 10 ml vízzel mossuk. A kapott 6-[[4-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil)-2-tiazolil]-amino]-4’-(triíluor-melil)-hexán-anilid 160-162 ”C-on olvad (etanolból). ac) 29,0 g 2-bróm-4-hidroxi-3’-metoxi-5’-nitro-acetofenon és 13,5 g 2-amino-acctofenon 250 ml vízmentes N.N-dimetil-formamiddal képezett oldatát 90 °C-on 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet kb. kétharmadára bepároljuk és jégre öntjük. A kiváló kristályokat szűrjük, metilén-kloridban oldjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 2-(4-hidroxi-3-metoxi-5- -nitro-benzoil)-3-mctil-indol 195-197 'C-on olvad (metilén-klorid és metanol elegyéből). ada) 14,5 g 2-bróm-4-hidroxi-3’-mctoxi-5’-nitroacetofcnon és 5,41 g 1,2-fcnilén-diamin 350 ml metanollal képezett szuszpenzióját 4,92 g nátrium-acetáttal elegyítjük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 22 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel négyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 2-(4-hidroxi-3-mctoxi-5-nitro-fenil)-kinoxalin 195-197 'C-on olvad (mctilén-klorid és metanol elegyéből). A fenti eljárással analóg módon adb) 2-bróm-4-hidroxi-3’-mctoxi-5’-nitro-acetofenon és 4,5-dimetil-l,2-fenilén-diamin reakciójával 6,7- dimctil-2-(4-hidroxi-3-mctoxi-5-nitro-fenil)-kinoxalint állítunk elő; op.: 207-209 'C (metilén-klorid és metanol elegyéből). b) 267,3 mg 4-(2-amino-4-liazolil)-2-metoxi-6-nitro-fenol és 10 ml vízmentes metilén-klorid szuszpenzióját -20 'C-on 1,25 g bór-tribromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet az adagolás befejeződése után további egy órán át -20 °C-on, majd hűtés nélkül szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot óvatosan vízzel elegyítjük és 30 percen át 50 'C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló nyersterméket szűrjük és kevés vízzel mossuk. A kapott 5-(2-amino-4-tiazolil)-3-nitro-pirokatehin-hidrobromid 244-246 'C-on olvad (metanolból). Kitermelés: 0,1773 g (53,4%). A fenti eljárással analóg módon: c) 4-(2-anilino-4-tiazolil)-2-metoxi-6-nitrofenol felhasználásával 5-(2-anilino-4-tiazolil)-3-nitro-pirokatchint (op.: 202-204 'C, metanolból); d) 6-[4-(4-hidroxi-3-mcloxi-5-nitro-fenil)-2-tiazolil]-amino-4’-(trifluor-melil)-hexán-anilidből 6-[[4- -3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-2-tiazolil]-amino]-4’-(trifluor-mctil)-hexán-anilidet (op.: 214-216 'C, metanolból); e) 2-(4-hidroxi-3-mctoxi-5-nitro-bcnzoil)-3-mctil-indolból kiindulva 5-bróm-2-(3,4-dihidroxi-5-nitro-bcnzoil)-3-mctil-indolt (op.: 265-267 ‘C, metanolból); f) 2-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fcnil)-kinoxalinból kiindulva 2-(3,4-dihidroxi-5-nilro-fenil)-kinoxalint (op.: 241-243 'C, metanolból); g) 6,7-dimetil-2-(4-hidroxi-3-mctoxi-5-nitro-fenil)-kinoxalinból 6,7-dimctil-2-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-kinoxalint (op.: 274-276 'C, metanolból) állítunk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
