201882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyag-leadású, jó tárolási tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201882 B 2 hidrofób polimer anyagot hidrofil polimer anyaggal kombinálva alkalmazzuk, akkor a két polimer anyag együttes koncentrációjának kell az említett határok közön lenni. A találmány szerinti készítménnyel, amennyiben a vastagságot és a porozitást megfelelően szabályozzuk, lehetséges egy kívánt oldódási sebességű készítményt előállítani. Például, ha a magban lévő hatóanyag olyan hatóanyag, amelynek röviddel az adagolás után kell kifejtenie a hatását, akkor előnyösen a filmet vékonyabbra és a porozitását nagyobbra választjuk, míg abban az esetben, amikor azt kívánjuk, hogy a hatóanyag hosszú ideig folyamatosan kerüljön leadásra, akkor előnyös, ha a filmet vastagabbra és porozitását kisebbre választjuk. Ami a magban lévő gyógyszer hatóanyagot illetve, bármely olyan hatóanyag alkalmas, amely orálisan adagolható, minden fajta korlátozás nélkül. Az ilyen hatóanyagok közül példaként megemlítjük a vitaminokat, aminosavakat, peptideket, kemoterápiás anyagokat, antibiotikumokat, a légzőszervekre ható szereket, köhögés elleni köptetőket, daganat elleni szereket, autonóm hatóanyagokat, idegrendszerre, elmére ható szereket, izomlazítókat, emésztőszervre ható szereket, antihiszatamin hatású szereket, antidótumokat, hipnotikus nyugtatókat, epilepszia ellenes szereket, lázcsillapító analgetikus gyulladáscsökkentő szereket, szívműködést segítő szereket arritmia ellenes szereket, vérnyomáscsökkentő diuretikumokat, vazodilátorokat, vérzsírcsökkentő szereket, élelmezési analeptikumokat, koagguláció gátló szereket, májgyógyszereket, vércukorcsökkentő szereket és a vérnyomás csökkentő szereket. A találmány szerinti készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy egy gyógyszer hatóanyagot tartalmazó magot szórással bevonunk egy víz-vízzel elegyedő szerves oldószer, előnyösen alkohol eleggyel, amely egy hidrofób polimer anyagot vagy egy hidrofób egy polimer anyag és egy hidrofil polimer anyag keverékét tartalmazza, és így a polimer anyagból vagy anyagokból a mag felületén egy porózus filmet képezünk. A magot ismert módon állíthatjuk elő, lásd például Remigton’ s Pharmaceutical Science 17. kiadás, 1603— 1632. oldalak, 1633-1643. oldalak, Marie Publishing Company, 1985 irodalmi helyen. Például a magot úgy állítjuk elő, hogy egy gyógyszer hatóanyagot megfelelő vivőanyaggal vagy vivőanyagokkal (például hígítószerekkel, kötőanyagokkal, kenőanyagokkal) összekeverünk és a keveréket nedves extruziós granuláló eljárással, rotációs granuláló eljárással vagy a fluidágyas granuláló eljárással vagy más módon granuláljuk. Alternatívaként a magot is előállíthatjuk a rotációs granulálási eljárással, az üstös bevonóeljárással, a fluidágyas bevonó eljárással vagy hasonlókkal, amelynél egy hatóanyagot vagy a hatóanyag és egy vagy több vivőanyag keverékét lassanként hozzáadjuk inert hordozókeverékekhez, miközben egy megfelelő oldószerben, például vízben, rövidszénláncú alkoholban (metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol) vagy rövidszénláncú alkanonban (aceton, metil-etil-keton), kloroformban, diklór-metánban, diklór-etánban vagy ezek keverékében oldott kötőanyag oldatot permetezünk inert hordozórészecskék felületére. Ebben az esetben inert hordozórészecskékként például a szacharózból, laktózból, keményítőből, kristályos cellulózból és hasonlókból készített részecskék alkalmazhatók. Ezeknek a hordozó részecskéknek az átlagos részecskeméretük előnyösen 300 és 1500 mikron közötti. A mag porózus filmmel történő bevonásához szerves oldószerként, amely vízzel oldószerelegyet alkot, bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a hidrofób polimer anyagot oldja. Példaként megemlítjük a rövidszénláncú alkoholokat, így a metil-alkoholt, etil-alkoholt, izopropil-alkoholt, n-propil-alkoholt, nbutil-alkoholt, a rövidszénláncú alkanonokat, így az acetont, metil-etil-ketont, valamint az acetonitrilt és hasonlókat. Közülük a legelőnyösebb oldószerek a rövidszénláncú alkoholok, ezek között is a legelőnyösebb az etil-alkohol és az izopropil-alkohol. A víz és a szerves oldószer arányát úgy választjuk meg, hogy 1 térfogatrész vízre 9-0,5 térfogatrész szerves oldószert veszünk, ennek az aránynak a változtatásával tudjuk változtatni a hidrofób polimer anyagot vagy a hidrofób polimer anyag és a hidrofil polimer anyag kombinációját tartalmazó porózus film porozitását. A porózus film porozitása nagyobb lesz, ha a víz arányát növeljük a víz/szerves oldószer keverékében, és kisebb lesz, ha a szerves oldószer arányát növeljük. A hidrofób polimer anyag koncentrációja a víz/szerves oldószer elegyben előnyösen 2-30 tömeg %. Amikor a hidrofób polimer anyagot hidrofil polimer anyaggal együtt alkalmazzuk, akkor a két polimer anyag együttes koncentrációja van előnyösen ezen határokon belül. A szórásos bevonást hagyományos bevonóeljárással végezhetjük. Könnyen elvégezhetjük például úgy, hogy a hidrofób polimer anyagot vagy a hidrofób polimer anyag és a hidrofil polimer anyag kombinációját víz/szerves oldószer elegyben feloldjuk és a kapott bevonó oldatot a mag felületére permetezzük bármely bevonó módszerrel, például a fluidágyas bevonó eljárással vagy az üstös bevonó eljárással vagy hasonlóval. Az üstös bevonó eljárást például úgy végezhetjük, hogy magokat helyezünk a bevonóüstbe, majd a hidrofób polimer anyagot vagy a hidrofób polimer anyag és a hidrofil polimer anyag keverékét tartalmazó víz/szerves oldószer elegyet egy szórópisztoly fúvókáján keresztül felszórjuk, közben a bevonóüstöt forgatjuk, majd a bevonatot megszárítjuk. Közben kívánt esetben aggregációgátló szerként talkumot, titán-dioxidot vagy hasonló anyagot adagolhatunk az elegyhez. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményt adagolhatjuk az így előállított formában vagy adagolhatjuk kapszulák formájában, amikor a készítmény granulátumalakú. A találmány szerint előállított szabályozott hatóanyagleadású gyógyászati készítményekre jellemző, hogy a hatóanyagleadást gyorsan megkezdik. Ennek az a magyarázata, hogy mivel a film porózus, az emésztőfolyadékok behatolnak a készítmény belsejébe és közvetlenül az adagolás utáni időtől kezdve oldják a gyógyszer hatóanyagot. Ezenkívül a találmány szerint előállított készítményre jellemző, hogy a hatóanyag leadásának sebessége könnyen szabályozható a film porozitásának változtatásával. Például abban az esetben, ha egy hatóanyag szintjét a vérben csökkenteni kell, mert az adott hatóanyag legkisebb hatásos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
