201875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetil-szalicilsav tartós felszabadulását biztosító gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201875 B 2 óráig az 1-8. napokon, valamint reggel 7 órakor és 11 órakor a 9. napon. A teljes napi adag 3,25 g ASA volt. A két készítményt 9-napos vizsgálati időszakban adagoltunk, véletlenszerű sorrend szerint minden egyes kísérleti egyén számára. A vizsgálati időszak végén 6-napos kimosási periódust tartottunk. Vérmintákat vettünk a 8. napon reggel 7 órakor (az adagolás előtt) és 11 órakor (az adagolás előtt), majd a 9. napon reggel 7 órakor (adagolás előtt), valamint 1, 2, 3, 4 órával az adagolás előtt (a közvetlen hatóanyag-kibocsátó készítmény esetében), továbbá 5, 6, 8, 10 és 12 órával a hatóanyag 7 órakor történő adagolása után. Mindkét készítmény esetére a 8. és 9. napra vonatkozó statisztikai kiértékelés az mutatta, hogy a 9. napra a biológiai hasznosulás vizsgálata szempontjából egyensúlyi állapot állt fenn. A vérben a szabad plazma-szalicilát mérése során kapott eredmények az alábbiak (a referens a közvetlen felszabadulást biztosító készítmény): Eredmények: A mintavétel A 9. napon (egyensúlyi állapotban) időpontja az átlagos píazma-szalicilát(óra) koncentráció mg/ml 3,9 g/nap 2. példa 3,25 g/nap referens szerinti vegyület vegyület 2x650 mg 2x325 mg 8 óránként________4 óránként 0 113,90156,14* 56,29136,90 1,00 117,91+65,02* 68,55137,07 2,00 114,17157,27* 72,53131,12 3,00 118,58161,07* 68,54139,81 4,00 117,15159,25* 54,49132,29 5,00 115,66158,85* 67,02127,50 6,00 111,82157,34* 64,28121,55 8,00 94,20157,19* 54,57129,53 10,00 82,82149,36* 41,94126,46 12,00 68,11152,07* 30,02123,23 * 5%-os vagy ennél magasabb szinten a két készítmény statisztikailag eltérő Szalicilátra vonatkozó farmakokinetikai mutatók egyensúlyi állapotban a 9. napon 2. példa szerinti Referenc vegyület vegyület 2x650 mg 2x325 mg 8 óránként________4 óránként 0-8 órás AUC (ug-óra/ml) 902,351456,88* 510,261227,46 Cmax (mg/ml) 128,001 60,54* 83,811 33,20 Tmax (óra) 3,081 1,51 3,421 1,88 tl/2 (óra) 10,151 5,38* 5,001 2,37* Ke] (óra-1)1) 0,091 0,04* 0,171 0,09* * 5%-os vagy ennél magasabb szinten statisztikailag eltérő; számítás a második adagolás után megfigyelt adatokkal. 1) Ürítési állandó A viszonylagos 0-8 órás AUC (%) 177,26±57,61 Relatív Cmax (%) 153,18±47,92 Az eredmények kiértékelése Az egyensúlyi plazma-szalicilát-koncentrációk megfelelő statisztikai vizsgálatokkal (kettős t-próbákkal) elvégzett statisztikai kiértékelése azt mutatta, hogy a 2. példa szerinti készítmény minden időpontban jelentősen nagyobb plazmakoncentrációt eredményez. A plazma szabad szalicilát-koncentrációjának a növekedése nagyobb, mint előre várható, még abban az esetben is, ha a referens készítményt 3,9 g dózisban adagoljuk. A statisztikai értékelés azt mutatta, hogy a 0-8 órás AUC átlagértéke és Cmax átlagértéke jelentős mértékben nagyobb a 2. példa szerinti készítmény esetében. Ha a 0-8 órás átlagos AUC értéket 3,9 g dózisra állítjuk be minden egyes termék esetében, akkor a találmány szerinti 2. példában előállított készítmény relatív biológiai hasznosulása a referens készítményhez képest 147%. A 2. példa szerinti készítmény jelentős mértékben hosszabb felezési időt és kisebb Kel értéket ad. A 9. napon meghatároztuk az összes szalicilát koncentrációját a 24 órán át gyűjtött vizeletben. A 2. példa szerinti készítmény esetére 1488,42±531,08 mg értéket kaptunk; a referens készítmény esetében ez az érték 1265,971572,16 mg-nak adódott; ezek az értékek hasonlók. „B" vizsgálat A találmány szerinti készítménnyel naponta kétszer 1300 mg mennyiségben adagolt ASA biológiai hasznosulása egyensúlyi állapotban. A 2. példában leírt (650 mg ASA-t tartalmazó), találmány szerinti tabletta-gyógyszerkészítmányt 2 tablettányi adagban 6 egészséges önkéntes férfinek adagoltuk. A vizsgálati egyének közül 3 részt vett az előző „A” viszgálatban 8 napon át reggel 7 órakor és délután 19 órakor, az utolsó adagot a 9. napon reggel 7 órakor kapták. Naponta összesen 2,6 g ASA-t adagoltunk. A kísérlet lefolytatása a fentiekkel azonos volt, a kisebb dózist kivéve. A 8. és a 9. napon elvégzett statisztiaki kiértékelés azt mutatta, hogy a 9. napon egyensúlyi állapot állt be. Az alábbi táblázatban összegeztük a hatóanyag adagolása után 12 óra elteltéig kapott eredményeinket. A 9. napon (egyensúlyi állapotban) az átlagos plazma-szalicilát-koncentráció pg/ml a 2. példa szerinti vegyület A mintavétel időpontja 2x650 mg ________(óra)______ 12 óránként 0 49,70121,16 1,0 54,82^22,75 2,0 85,72122,53 3,0 62,19123,31 4,0 59,90123,18 5,0 55,87125,84 6,0 55,18122,04 8,0 47,22124,77 10,0 42,98124,19 12,0 34,72120,09 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
