201871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként indol-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201871 B 2 Előnyösen a készítmény egységes dozirozású, a dózisok az (I) képletű vegyületből illetve ennek gyógyászatilag megfelelő sójából szabad bázisra átszámítva, orális felhasználás esetén 1-50 mg-ot, parenterális felhasználás esetén 0,1-15 mg-ot tartalmaznak. Felnőtt beteg számára a napi dózis az (I) képletű vegyületből vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójából (szabad bázisa átszámolva) orális bevétel esetén 1-100 mg, előnyösen 1-50 mg lehet; intravénásán, szubkután vagy intramuszkulárisan bejuttatva 0,1-50 mg, előnyösen 0,1-15 mg naponta 1-4-szer bejuttatva. A vegyületeket egy hosszabb terápiás periódus során célszerű felhasználni. Állatkísérletek és eredményeik A 4-(2-di-n-propil-amino-etil)-2-(3H)-indolont, a 113964-B sz. európai szabadalmi leírásban leírt módszer szerint előállítót A vegyületet felhasználva a következő kísérleteket végeztük el: 1. Egér spontán lokomotoros akivitásának mérése egyedi, fotocellával felszerelt ketreceket felhasználva. 2. Egér spontán lokomotoros aktivitásának mérése taposómalomban. 3. Egér spontán lokomotoros aktivitásának mérése a mászó viselkedés alapján. 4. Stereotípiás viselkedés, megmerevedés mérése egérnél. 5. Patkány spontán lokomotoros aktivitásának mérése fotocellával felszerelt egyszemélyes ketrecben, a stereotípiás viselkedés mérése. 6. Hiperaktivitás mérés patkánynál a mesolimbic nucleus accumbensbe való direkt bejuttatás után; az anti-depressziós aktivitás indikátora. 7. Lokomotoros aktivitás mérése a striatumba való direkt beadás után; a Parkinson-kór elleni hatás tesztelése. 8. Anti-depressziós aktivitás mérése egérnél „Prosolt-teszt” segítségével. 9. Fehér-fekete tesztkamra segítségével mért anxiolitikus aktivitás. 10. MPTP-vel kezelt selyemmajom modell, a Parkinson-kór elleni aktivitás tesztelése. A. Az A vegyület hatása az egér lokomotoros aktivitására. Az A vegyület első három teszt mindegyikéhez 1-10 mg/kg i.p. dózisban a spontán lokomotoros aktivitást inhibiálta. Statisztikusan szignifikáns inhibiciót (P<0,01- 0,001) tapasztaltunk az 1. tesztben 10 mg/kg illetve a 3. tesztben 1,0 mg/kg dózisnál. Statisztikusan szignifikáns szinten (P<0,001) a lokomotoros aktivitás növekedését tapasztaltuk az A vegyület 100 mg/kg-os dózisa mellett a fotocellás és taposómalmos teszteknél; a mászási tesztben az eredeti gátlás megmaradt. Ez a két lépcsős aktivitás - melyet ebben a tesztben az amphetamin és az apomorfin szintén mutat - egybevág azzal a tapasztalattal, hogy a dopamin agonistáknak kis koncentrációban stimuláló hatásuk van a pre-szinaptikus receptorokra, míg nagy dóziosban a postszinaptikus receptorokat stimulálják. (Az amphetamin ismert kedély-javító, az apomorfin standard D2-agonista, mely az A vegyülettel azonos gyógyszer-csoportba tartozik. (Ez a teszt a limbikus és extrapiramidális rendszerben a dopamin agonista aktivitás indikálására szolgált. B. Az A vegyület hatékonysága stereotíciás jelenségek előidézésére patkány illetve egér esetében. Az A vegyület 1,0:10,0:100,0 mg/kg dózisokban intraparenterálisan bejuttatva nem váltott ki stereotípusú jelenségeket egéren illetve patkányon. Az amphetamin 10,0 mg/kg i.p. dózisnál illetve az apomorfin 2,0 mg/kg dózisban szubkután bejuttatva észrevehető stereotípiás viselkedést okoz mindkét vizsgált állatfaj esetén: harapást, rágcsálást, nyalogatás, míg az A vegyület csak peródikus szaglászást eredményezett. Ebben a két tesztben az A vegyület új tulajdonságait ismerhettük meg az ismert dopamin agonistákkal összevetve, s ez az A vegyület szelektívebb hatásmechanizmusát igazolja. C. Az A vegyület hatása a patkány lokomotoros aktivitására. Az A vegyület 10,0 és 100,0 mg/kg i.p. dózisokban statisztikusan szignifikánsan (P<0,001), dózistól függő mértékben növeli a spontán lokomóciót (5. teszt), a hatás nagyobb dózisok esetében 2,5 órán túl is tart. Amphetamin vagy más dopamin agonista hatására bekövetkező lokomotoros aktivitás növekedést nehéz mérni, mivel a kialakuló sztereotípiás jelenségek bonyolítják a helyzetet. Amennyiben az A vegyületet (10 pm) közvetlenül a mesolimbikus nucleus accumbensbe juttatjuk belső kanül segítségével, a spontán lokomócióban jelentős (P<0,001) növekményt tapasztalunk (6. teszt). Az amphetamin azonos dózisban ugyanilyen hatékony volt; az A vegyület kisebb dózisban (1,0 pg) hatástalan volt, inhibíciós tendenciát eredményezett, különösen a beadást követő első 10 percben. Egy vegyület azon hatása, hogy - mesolimbikus nucleus accumbensbe való bejuttatása után - hiperaktivitást okoz, az antidepressziós hatás jeleként értékelhető. Egy másik kísérletben, - ahol a cél a striatum stimulálásával az aszimmetriás és körkörös mozgások vizsgálata volt - (0,001-10,0 pg) A vegyületet, apomorfint (50 pg-ig) és amphetamint (100 pg-ig) juttatak be belső kanül segítségével a striatumba (7. teszt). Az apomorfin és az amphetamin egyarán inaktív volt ebben a kísérletben, az A vegyület viszont értékelhető ellenoldali aszimmetriát és körkörös viselkedést okozott, mely 1—10 pg dózisoknál vált statisztikusan szignifikánssá. így e teszt eredményei az A vegyület Parkinson-kór elleni hatékonyságát jelzik. D. Anti-depressziós aktivitás mérése „Prosolt”teszttel. Az A vegyület 0,1-10 mg/kg i.p. dózisban statisztikusan szignifikánsan (P<0,05) anti-depressziós hatásúnak bizonyult egerek esetében a Prosolt-tesztben, mely a vízben való egyensúlytartás képességét méri. A hatékonyság hasonló volt, mint (0,625— 2,5 mg/kg i.p.) az amphetamin esetén tapasztaltak, s egyben nagyobb, mint az amitroptilinnél (2,4— 40 mg/kg i.p.) kapott eredmények. Az ismert anti-Parkinson szer, a Parkinson szer, a bromocriptin (0,1-1 mg/kg i.p.) nagyobb dózisok estén az úszási idő staisztikusan szignifikáns csökkenését okozta. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
