201869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyors hatóanyagleadású mikrokapszulák előállítására
1 HU 201869 B 2 A találmány tárgya eljárás gyors hatóanyagleadású, közvetlenül tablettázható mikrokapszulák előállítására. Közelebbről a találmány gyógyszerhatóanyagok közvetlen tabblettázását és a tablettákból a hatóanyag gyors kioldódását biztosító mikrokapszulák előállítási eljárására vonatkozik. Az eljárás során a maximum 1000 pm, előnyösen 60 pm-nál kisebb, különösen előnyösen 30 pm-nál kisebb szemcseméretű, ciklohexánban nem oldódó hatóanyagok kristályszemcséit ciklohexános közegben, kívánt esetben 0,001—1,0 vegyes % anionos felületaktív anyag jelenlétében a maganyaghoz viszonyítva 1:30-1:5 arányú előnyösen 1:20 és 1:10 közötti mennyiségű etilcellulózzal mikrokapszulázzuk, vagy az etilcellulózzal mikrokapszulázott hatóanyag szemcséket ciklohexánban oldott, a ciklohexánra vonatkoztatott 0,001-1,0 vegyes % felületaktív anyaggal utókezeljük. Anionos felületaktív anyagként előnyösen dialkil- szulfo-szukcinátokat, különösen előnyösen a dioktil-szulfo-szukcinát nátrium sóját alkalmazzuk. A mikrokapszulázási eljárásokat, illetve a mikrokapszulázott termékeket a gyógyszeriparban elsősorban lassított (nyújtott) hatóanyagleadású készítmények előállítására alkalmazzák. Különösen így van ez az etilcellulózzal mikrokapszulázott termékek esetén, mivel az etilcellulózból álló, vízoldhatatlan mikrokapszula fal a hatóanyagoknak a mikrokapszulákból, illetve a mikrokapszulákból préselt tablettákból történő kioldódását természetesen lelassítja. A mikrokapszulázással foglalkozó szabadalmi leírások döntő többsége ennek megfelelően nyújtott hatóanyagle-adású készítményekre vonatkozik. így nyújtott hatóanyagleadású acetilszalicilsav mikrokapszulák, illetve tabletták előállítását írják le az US 3.341.416, US 3.488.418, US 3.524.910, US 3.703.576, US 3.891.570 és az US 3.951.851 alapszámú szabadalmi leírások; nyújtott kioldódású indomethacin mikrokapszulák előállítását ismerteti az US 3.557.279 alapszámú szabadalmi leírás. Más szabadalmi leírások többféle hatóanyag lassított hatóanyagleadású mikrokapszuláinak előállítására szolgáló eljárásokat ismertetnek, mikrokapszulázó falanyagként etilcellulózt alkalmazva. Ezeknél az eljárásoknál az etilcellulóz bevonat minél tökéletesebb kialakulását elősegítő, az ún. fázisszeparációt befolyásoló segédanyagok minőségét változtatják. Ilyen szabadalmi leírások pl. a következők: US 3.155.590, US 3.531.418, US 3.909.444, US 4.107.072, US 4.389.331, US 4.411.933, UK pat. Appl. 2.002.318, EPA 38.973 és EPA 99.109. A fenti eljárásokkal előállított mikrokapszulákra általában jellemző, hogy a hatóanyag kioldódása lassított, a hatóanyag 50%-a 60 perc, vagy annál hosszabb idő alatt oldódik ki. Ugyancsak nyújtott kioldódású készítmények előállítását írja le a HU 187.215 szabadalmi leírás, amely szerint az etilcellulózzal mikrokapszulázott hatóanyagot korlátozott mennyiségű vízben duzzadó segédanyaggal összekeverve tablettákká préselik, és ily módon vizes közegben lassan lebomló, nyújtott kioldódású tablettákat állítanak elő. A gyógyszerhatóanyagok kristályszemcséinek etilcellulózzal történő bevonása azonban nemcsak a hatóanyag oldódását lassítja le, hanem az etilcellulóz, mint tablettázási kötőanyag a bevont szemcsék kedvező pnéselhetőségét is biztosítja. Megfelelő szemcseméretű és gördülékenységű mikrokapszulák esetén ezért a mikrokapszulázott hatóanyagok közvetlenül - további granulálás nélkül - tablettává présel he tők. (A gyógyszeriparban közvetlen tablettázásnak, vagy préselésnek azt az eljárást nevezik, amikor a hatóanyagot a tablettázási segédanyagokkal - súrlódást csökkentő, szétesést elősegítő, gördülékenységet javító és kötőanyaggal - porformában összekeverik és tablettázzák). Ilyenkor tehát a mikrokapszulázás tulajdonképpen a hagyományos granulálási eljárást helyettesíti, ami elsősorban a rosszul préselhető és nagy dózisú hatóanyagok esetén jelenthet előnyt. A rosszul préselhető és nagydózisú hatóanyagok esetén ugyanis a granulálás során olyan nagymennyiségű kötőanyag alkalmazása válhat szükségessé - a megfelelő tablettázhatóság eléréséhez -, amit a gyúrásos granulálásnál már nem lehet feloldani az alkalmazható mennyiségű granuláló folyadékban, fluidizációs granulálásnál pedig olyan mennyiségű granuláló oldat felhasználását teszi szükségessé, ami a granulálási időt irreálisan meghosszabítja. Ezek a problémák a ciklohexános szuszpenzióban végzett mikrokapszulázás során nem lépnek fel, és a szemcsék felületén kialakítható folytonos etilcellulóz bevonat különösen a rossz lubrikációjú hatóanyagok esetén eredményezheti a tablettázhatóság nagymértékű javulását. A rendkívül egyszerű, és a gyógyszerhatóanyagok körében igen széleskörűen alkalmazható etilcellulózos mikrokapszulázást a fentiekben vázolt célra azonban mindezideig nem lehetett felhasználni, éppen az etilcellulóz bevonat oldódástkésleltető hatása miatt. Az ún. hagyományos tabletták esetén ugyanis a hatóanyag minél gyorsabb kioldódásának biztosítása a cél, és ezeknél a készítményeknél a gyógyszerkönyvek - legszélesebbkörűen az USP XXI - mindig a hatóanyagkioldódási sebesség minimális értékét írják elő. Az etilcellulózos mikrokapszulák ilyen jellegű felhasználására vonatkozó igényt jelzi, hogy az US 4.123.383, illetve az ennek megfelelő EPA 76.428 alapszámú szabadalmi leírásban az etilcellulóz mikrokapszulákból való hatóanyagkioldódás gyorsítását a nem tökéletes bevonatot nyújtó mikrokapszulák előállításával kívánják megoldani. A leírt eljárás szerint az etilcellulóz koacervációját a ciklohexános etilcellulózoldat lehűtésével idézik elő, majd az így képződő „üres” mikrokapszulákhoz adagolják hozzá a hatóanyagot. A hatóanyag szemcsék és a még képlékeny állapotban tartott üres mikrokapszulák ütközése révén alakulnak ki a részlegesen bevont mikrokapszulák, amelyek bevonatát a rendszer lehűtésével szilárdítják meg. Az eljárás hátránya, hogy a „részleges” bevonódás mértéke nehezen szabályozható, illetve a részleges bevonás révén éppen a mikrokapszulázási eljárás lényegét nem valósítják meg. Ugyancsak gyors hatóanyagkioldódású mikrokapszulák előállítására szolgáló eljárást írnak el az US 4.462.982 alapszámú szabadalmi leírásban. Az eljárás szerint az etilcellulóz mikrokapszula falba és/vagy a mikrokapszula magba vizes közegben duzzadó, kis szemcseméretű polimer anyagokat juttatnak be. Ennek az eljárásnak is hátránya, hogy a vizes közegben duzzadó anyagoknak - közkeletű szakkifejezéssel dezintegránsoknak - a kapszula falba való beépítése a mikrokapszulázási folyamat igen pontos szabályozását 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
