201867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben diszpergálható tabletta előállítására
1 HU 201867 B 2 merje), például Ac-di-sol® (FMC Corp., Philadelphia, Amerikai Egyesült Államok), keményítők vagy anionos vagy kationos gyanták is használhatók. A (c) duzzadóképes anyag előnyösen guarán („guar gum”), például Meyprogat®-150 (Meyhall Chem., Kreuzlingen, Svájc), különösen granulált formában, de embernek adható egyéb duzzadóképes anyag is lehet, például természetes előfordulású vagy szintetikus polimer. Alkalmas duzzadóképes anyag a fentieken kívül a xantán mézga, alginátok, dextrán, pektinek, poliszacharidok, nátrium- vagy kaícium-karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz. A szétesés elősegítése és a (c) duzzadóképes anyag túlságosan gyors és ezáltal szétesést gátló duzzadásának megakadályozása céljából más ismert adalékanyagok is bedolgozhatók a tablettába. Ezek például elektrolitek lehetnek, azza vízben elektromos töltést hordozó vegyületek, például ionos anyagok, mint nátrium-klorid. További példákként megemlíthetők a savak, főleg szerves savak, például citromsav, és bázisok, mint nátrium- hidrogén-karbonát. Ezenfelül vízben ionokat nem képező vegyületek, mint cukrok, például szorbit is alkalmazhatók. A találmány szerinti tabletták szokásos segédanyagokat, mint töltő, kötő, síkosító, tapadásgátló és ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak. A gyors szétesést péládul 2 perc, előnyösen 1 perc alatti és különösen 1 percen belüli szétesést jelent. A képződött homogén szuszpenzió nagy viszkozitása 20 °C-on 30-3000 mPa.s, előnyösen 30-1000 mPa.s, előnyösebben 100-600 mPa.s és különöse 150-500 mPa.s látszólagos viszkozitást jelent (Brookfield viszkoziméter). A találmány szerinti gyógyszerkészítmény alapját képező elv - a vízben diszpergálható tablettából való homogén szuszpenzió képződése - a következőképpen foglalható össze: a találmány szerinti tabletta a használt szétesést elősegítő anyagnak köszönhetően vízzel érintkezve gyorsan szétesik, általában 1 percen belül, ami megelőzi a duzzadóképes anyag okozta ellentétes duzzadó hatást. Miután a tabletta a vízben szétesett, a duzzadóképes anyag megduzzadása azzal az eredménnyel jár, hogy vízben diszpergált makromolekulái a mikropelletekből és a használt segédanyagokból álló viszkózus, homogén szuszpenziót hozzák létre. A duzzadóképes anyag, például a guarán részecskéi közötti távolság természetesen nagyon fontos, minthogy a tabletta teljes szétesésének azelőtt kell megtörténnie, mielőtt a duzzadóképes anyag duzzadása meggátolja a szétesést. Például ha granulált guarán helyett szokásos finomságú guaránport használunk az 1. példa szerinti tabletta készítményben, lényélhetetlen és terjedelmes, hidrofil mátrix tabletta képződik a vízben, a guarán jelenléte következtében. A találmány szerinti készítményben azonban normális finomságú guaránpor is eredményesen használható. Ehhez például a fenti, szétesést elősegítő segédanyagokat nagyobb mennyiségben alkalmazzuk és ezáltal elkerüljük a duzzadóképes anyag túlságosan gyors megduzzadását, csökkentve a guarán duzzadásának sebességét. A találmány szerinti tabletta (a) és (c) komponenseinek keveréke por, granulátum és/vagy például burkolt mikrorészecskék formájában éppúgy használható, mint maga a tabletta. Az ilyen keverék például kapszulába zárható és vízzel rekonstruálható az egyedi dózisú orális alkalmazáshoz (2. példa). Az ilyen keverékek a találmány egy másik kiviteli alakját jelentik. A találmány szerinti tabletták önmagában ismert módon állíthatók elő az alaposan összekevert komponensek sajtolása útján, szokványos tablettapréselő gépet használva. Kapszula készítményekhez az alaposan összekevert komponenseket tokokba töltjük, majd azokat önmagában ismét módon lezárjuk. A következő példák a találmány szerinti készítmény bemutatására szolgálnak, anélkül, hogy hatókörét korlátoznák. A hőmérskleteket °C-ban adjuk meg. 1. példa Frissen készítendő szuszpenziók előállításához metil-xantinok különösen jó organoleptikus tulajdonságokkal rendelkező, idős személyeknek és gyermekeknek adható, vízben diszpergálható mikropellet tablettáit állítjuk elő oly módon, hogy (a) a metilxantinokat tartalmazó, bevont mikropelletek, (b) megsavanyított guarán granula és (c) száraz granula alkalmas keverékét tablettázzuk. (a) Körülbelül 1 kg tömegű, 0,3-0,5 mm részecskeméretű metil- xantin mikropelletet állítunk elő a következő formula és eljárás szerint: 330 g proxifillin, 330 diprofillin, 220 g vízmentes teofillin, 30 g Prejel®-PA-5 (előgélesített, enyhén oxidált burgonyakeményítő, AVEBE, Weendam, Hollandia) és 50 g Avicel®-PH-105 (mikrokristályos cellulóz, 20 p részecskeméret, FMC Corp., Philadelphia, Amerikai Egyesült Államok) porok keverékét állítjuk elő bolygóműves keverőben (Erweka) mintegy 15 perc alatt. A keveréket 10 g szilikon emulzió, 40 g Eudragit®-NE30D [körülbelül 800 000 molekulatömegű etil-akrilát/metil-metakrilát 70:30 kopolimer 30%-os vizes diszperziója, Rohm Pharma, Darmstadt, NSZK] és 60 g Aquacoat®-ECD-30 [30%-os vizes etil-cellulóz polimer diszperzió kis részecskemérettel (latex forma) és szűk tartományba eső részecskeméret-eloszlással, FMC Corp., Philadelphia, Amerikai Egyesült Államok) és 20 g víz keverékével megnedvesítjük. A masszát mintegy 5 percig keverjük, majd 0,5 mm lyukbőségű szitán átsajtoljuk (Fuji Paudal EXKS-1 készülék). Az átsajtolt tömeget 30 másodpercig szferoidizáljuk („marumizer Q-230”) 900 fordulat/perc sebességgel. A kapott mikropelleteket 20 percig 50 °C-on szárítjuk. 300 g mikropelletet fluidágyban (Aeromatic Strea-1) párhuzamos áramú technika segítségével kezelünk 214 g Eudragit®-NE30D és 36 Aquacoat®ECD-30 szuszpenzió keverékével. A bevonó szuszpenzió porlasztási sebessége 5 g/perc és a bebocsátott levegő hőmérséklete 45 °C. A bevont mikropelleteket a fluidágyban 2 óráig 70 °C-on kezeljük, majd 22 °C-os levegővel lehűtjük. (b) A megsavanyított guaránból fluidágyban mintegy 400 g granulumot állítunk elő (Aeromatic Strea-1) párhuzamos áramú technikával. 320 g Meyprogat®- 150 (guarán) és 60 g laktózpor keverékére 20 g citromsav 350 vízzel készült oldatát porlasztjuk. Az oldat porlasztási sebessége 10 g/perc és a bevezetett levegő hőmérséklete 45 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
