201779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a deglukoteikoplanin karbonsavészter-származékainak és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201779 B hez hozzáadunk 400 ml n-butanolt és a kapott oldatot csökkentett nyomáson kis térfogatra töményítjük be. Etiléter hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk, éterrel mosunk és vákuumban egy éjjelen át szobahőmérsékleten szárítunk. 1,33 g nyers deglukoteikoplanin-pivaloiloximetilésztert kapunk. b) A deglukoteikoplanin-pivaloiloximetilészter tisztítása 1,33 g, a 6a) példa szerint előállított terméket 100 ml 15:85 (térf./térf.) metanohacetonitril elegyben oldunk és a kapott oldatot felvisszük egy oszlop tetejére, amely acetonitrilben szuszpendálva 300 g szilikagél 60-at (0,06-0,2 mm) tartalmaz. Az oszlopot egymás után a következő oldószerekkel (500- 500 ml) fejlesztjük ki: 90:10, 85:15, 80:20, 75:25, 70:30 és 65:35 (térfytérf.)Ch3CN:CH3OH elegy. Az eluálást 450 ml/6ra sebességgel végezzük, mimellett 150 ml-es frakciókat szedünk. A terméket tartalmazó frakciókat (14-19. frakció) összeöntjük, n-butanolos 0,05 mól sósavat adunk hozzá és az oldószereket vákuumban 35 °C-on ledesztilláljuk, kb. 150 ml végtérfogatra. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, etiléterrel mossuk és egy éjjelen át vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. 0,44 g lényegében tiszta deglukoteikoplanin antibiotikum pivaloiloximetilészter-hidrokloridot kapunk. 7. példa N-benziloxikarbonil-deglukoteikoplanin-etilés zter 1 g, a 4. példa szerint előállított N-benziloxikarbonil-deglukoteikoplanint 30 ml dimetilformamidban oldunk és 70 mg finomra porított káliumkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet addig keverjük, amíg oldat képződik, majd 0,2 ml etilbromidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük a reakció befejeződéséig, majd a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük és a pH-t káliumhidrogénkarbonáttal kb. 8-ra állítjuk be. Ezt a keveréket 3x300 ml etilacetáttal extraháljuk és a szerves fázist összeöntjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk és a reakcióterméket etiléter hozzáadásával kicsapjuk. Amikor a kicsapódás teljessé vált, a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 0,8 g N-benziloxikarbonil-deglukoteikoplanin-etilészte rt kapunk. 8. példa Deglukoteikoplanin-etilészter 544 mg, az előző példa szerint előállított N-benziloxikarbonil-deglukoteikoplanin-etilsztert 5 ml etanolban oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 50 mg 5%-os palládium-szenet. A kevert reakcióelegybe atmoszféranyomáson és szobahőmérsékleten hidrogént buborékoltatunk. Amikor a reakció befejeződött, a reakcióelegyet szűrjük, az összegyűjtött katalizátort etanollal mossuk és elvetjük, és az egyesített etanolos oldathoz 200 ml etilétert adunk. Csapadék keletkezik, amelyet szűréssel összegyűjtünk és levegőn szárítunk. 450 mg fehéres színű termékként kapjuk a deglukoteikoplanin-etilésztert. 27 9. példa A deglukoteikoplanin-4-klór-n-butilészterének előállítása 10 g (kb. 5,4 mmól) teikoplanint 400 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenzióba száraz sósavgázt buborékoltatunk, miközben a hőmérsékletet 45-50 °C-on tartjuk. 36 óra után a kapott oldatot csökkentett nyomáson 35 °C-on kis térfogata töményítjük, éterrel mossuk és újra feloldjuk 1 liter 20:80 (térf./térf.) acetonitrikvíz elegyben. A kapott oldatot felvisszük egy oszlopra, amely 0,6 kg szilanizált szilikagélt (Merck/0,05-0,1 mm) tartalmaz 0,2%-os vizes ammóniumformiátban. Az oszlopot lineáris grádienssel fejlesztjük ki (30-90% CH3CN HzO-ban), 20 óra alatt kb. 300 ml/óra sebességgel, miközben 20 ml-es frakciókat szedünk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük, azonos térfogatú n-butanolt adunk hozzá és az oldószereket vákuumban 45 °C-on ledesztilláljuk. A szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük, majd összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk egy éjjelen át. 3,2 g cím szerinti tiszta vegyületet kapunk szabad bázis alakjában. 10. példa Az N-BOC-deglukoteikoplanin előállítása 1,25 g (1 mmól) deglukoteikoplanin-hidrokloridot 20 ml DMF-ban oldunk és az oldathoz keverés közben hozzáadunk 340 mg (1,1 mmól) 2,4,5-triklór-terc-butilkarbonátot (Janzsen) és 0,7 ml trietilamint. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 200 ml vizet adunk hozzá és a pH-t 1 n HC1 hozzáadásával 2-re álhtjuk be. A terméket 150 ml 3:1 (térf./térf.) etilacetát:n-butanol eleggyel extraháljuk. A szerves rétegeket összegyűjtjük és kb. 40 ml-re töményítjük be, ezután 250 ml étert adagolunk. Egy éjjelen át 0 °C-on való állás után a szuszpenziót szűrjük, a kinyert terméket éterrel mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 1,1 g, cím szerinti tiszta vegyületet kapunk. 11. példa Az N-BOC-deglukoteikoplanin metilészterének előállítása 500 mg (0,385 mmól) N-BOC-deglukoteikoplanint 10 ml DMF-ben oldunk és az oldathoz keverés közben 40 mg finomra porított KHC03-t és 30 pl metiljodidot adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, amíg a reakció befejeződik (3 óra), majd 100 ml vizet adunk hozzá és a keveréket háromszor extraháljuk 100 ml n-butanollal. A szerves kivonatokat vízzel mossuk és vákuumban 50 °C- on betöményítjük. A reakcióterméket 200 ml éter hozzáadásával kicsapjuk. Egy éjjelen át 0 °C-on való állás után a terméket szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 320 mg, cím szerinti terméket kapunk. 12. példa Adeglukoteikoplanin-metilészter-trifluoracetát előállítása Az előbbiek szerint előállított N-BOC-deglukoteikoplanint 2 ml trifluorecetsawal keverjük. 30 perc múlva a terméket éter hozzáadásával kicsap28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
