201779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a deglukoteikoplanin karbonsavészter-származékainak és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201779 B

1

2

A találmány tárgya eljárás a teikoplanin nevű antibiotikum peptid-maradéka új (I) általános képletű származékainak és ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására; e képletben

R jelentése 1-10 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, halogén-(l-ó szénatomos)-alkil-, morfolmo-(l-3 szénatomos alkil)-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy (1-3 szénatomos)-alkoxi(1-4 szénatomos)alkU-csoport, mely utóbbi leg-karbonil-,

szalicilidin- vagy terc-butiloxi-karbonil-csoport,

A, B és Z jelentése hidrogénatom.

Az itt használt jelentése hidrogénatom.

Az itt használt jelentésben az „alkil” kifejezés jelentése egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén csoport, közelebbről az 01-10 szénatomos alkil” kifejezés 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogén maradékokra vonatkozik, amilyenek pl. a következők: metil-, etil-, propil, 1-metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, 1,1-dimetüetil-, pentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, 1-hexanil-, 2-hexanil-, 3-hexanil-, 3,3-dimetil-l-butil-, 4- metil-1-pentanil-, 3-metil-l-pentanil-, 2,2-dimetil- 3-pentanil-, 2,4-dimetil-3-pentanil-, 4,4-dimetil-2- pentanil-, 5-metil-2-hexand-, 1-heptanil-, 2-heptanil-, 5-metil-l-hexanil-, 2-etil-l-hexanil-, 2-metil-3- hexanil-, 1-oktanil-, 2-oktanil-, 2-ciklopentil-etanil, 1-nonanil-, 2-nonanil-, 1-dekanil-, 2-dekanil-, 3- dekanil- stb. csoport. Az „1-4 szénatomos alícil” kifejezés 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénhidrogén láncot jelent. Az „1-3 szénatomos alkoxi” kifejezés 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent, amilyen a metoxi-, etoxi-, n-propiloxi-, izopropiloxi-csoport.

A „halo-(l-6 szénatomos)-alkil” kifejezés mono- vagy polihalogénezett alídlcsoportokat jelent, amelyekben a halogénatom klór-, fluor- vagy brómatomot jelent. Példák a ha-l-(l-ó szénatomos)-alkil-csoportokra a kővetkezők: monoldór-etil-, diklór-etil-, triklór-etil-, diklór-fluor-etil-, difluorklór-etil-, difluor-etil-, trifluor-etil-, diklór-propil-, l,l,l,3,3,3-hexafluor-2-propil-, monoklór-butil-, difluor-butil- vagy trifluor-butil- és tetrafluor-butilstb. csoport.

A „teikoplanin mag”, „deglukoteikoplanin”, „teikoplanin aglukon maradék”, „deglukoteikoplanin maradék” kifejezés a teikoplanin antibiotikum heptapeptid maradékára vonatkozik és olyan előbbi (I) általános képlettel írható le, amelyben R és R1 jelentése hidrogénatom és A, B és Z jelentése hidrogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületek egy bázisos

képes. Ezért a vegyületek ismert eljárásokkal gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókká alakíthatók át.

Az (I) általános képletű vegyületek jellegzetes és megfelelő savaddíciós sói azokat a sókat foglalják magukba, amelyeket a szokásos reakcióban szerves, ill. szervetlen savakkal képzünk. Ilyen savak pl. a következők: sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, borostyánkősav, citromsav, tejsav, maleinsav, fumársav, palmitinsav, kólsav, pamoinsav, nyálkasav,

alább négy szénatomot tartalmaz,

R1 jelentése hidrogénatom, benziloxi

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

glutaminsav, kámforsav, glutársav, glikolsav, ftálsav, borkősav, laurinsav, sztearinsav, szalicilsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, szorbinsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav stb.

A találmány szerinti szabad amino-vegyületek átalakítása a megfelelő savaddíciós sóvá és a fordított eljárás (azaz egy, találmány szerinti vegyidet savaddíciós sójának átalakítása a nem-só vagy szabad amino-alalcká) a szakember tudásához tartozik és a találmány ezekre kiterjed.

Mivel az (I) általános képletű vegyületek és sóik tulajdonságai hasonlók, az, amit a leírásban az (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitásával kapcsolatban említünk, vonatkozik ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóira is és viszont.

A találmány szerinti vegyületek félszintetikus antibakteriális szerekként vagy ilyen anyagok közti vegyületeiként használhatók fel. Ezek a teikoplanin antibiotikumok agluko-magjának származékai. Közelebbről a találmány szerinti vegyületek a teikoplanin aglukon maradék karboxi-csoportjával képzett észter-származékok (azaz deglukoteikoplanin észterek), az N-védett deglukoteikoplaninok és az N-védett deglukoteikoplanin észterek. Valamennyi ilyen vegyidet antimikrobiális aktivitással rendelkezik, azonban az N-védett deglukoteikoplaninok és az N-védett deglukoteikoplanin észter-származékok főként közti termékként használhatók fel az antimikrobiálisan aktív deglukoteikoplanin észterek előállításához.

A teikoplanin egy, korábban teichomicinnek nevezett antibiotikum nemzetközi szabad neve (INN). A teichomicin az Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121 törzs asszimilálható szén- és nitrogénforrásokat és szervetlen sókat tartalmazó táptalajban való tenyésztésével állítható elő (lásd a 4.239.751. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Az idézett szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint az elkülönített fermentléből egy — teichomicin Ai-t, A2-t és Aä-t tartalmazó—antibiotikum komplex nyerhető ki oly módon, hogy azt megfelelő vízoldhatatlan szerves oldószerrel extraháljuk és az extraháló oldószerből a terméket ismert módon kicsapjuk. A teichomicin A2-t, amely az elkülönített antibiotikum komplex fő komponense, SephadexR-en végzett oszlopkromatográfia segítségével választjuk el a többi komponenstől.

A 2121401. számú közzétett brit szabadalmi bejelentés azt ismerteti, hogy a teichomicin A2 antibiotikum ténylegesen 5, egymáshoz igen hasonló, együtt képződő fő komponens keveréke.

Újabb szerkezet-vizsglatok szerint a teikoplanin A2 (a korábbi teichomicin A) 1., 2., 3., 4. és 5. fő komponense olyan előbbi (I) általános képlettel írható le, amelyben R és R1 jelentése hidrogénatom, A jelentése -N-(l-10 szénatomos)-alifás acilbéta-D-glukozaminil-csoport, B jelentése N-acetilbéta-D-glukozaminil-csoport és Z jelentése alfa- D-mannozil-csoport. Ezek a cukor-maradékok, ha jelen vannak, O-glukozid-kötésen keresztül kapcsolódnak a teikoplanin maghoz.

Ezenkívül azt találtuk, hogy a teikoplanin, egy tiszta faktora vagy az ilyen komponensek tetszőleges arányú keveréke egy vagy két cukor-maradék

2