201773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rebekkamicin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201773 B egyenes vagy elágazó alkilcsoportokat jelent, amelyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. Alkalmas ilyen, egyenes szénláncú alkilcsoportok például a metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportok. Alkalmas ilyen, elágazó szénláncú alkilcsoportok példá- 5 ul az izopropil-, szekunder butil-, tercier-butil-csoport és más, hasonlók. A jelen leírásban a „halogénatom” kifejezés a szokásos módon fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot jelent. 10 Amint ezt a fentiekben említettük, a rebekkamicin egy ismert daganatellenes szer, amelyet a 4.487.525. és a 4.552.842. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek. A rebekkamicint a Chemical Abstracts a következő né- 15 ven említi: l,ll-diklór-12,13-dihidro-12-(4-0-metil- ß-D-glükopiranozil)-5H- indolo[2,3-a]pirrolo[ 3,4-c]karbazol-5,7(6H)dion. A jelen leírásban azonban végig rebekkamicin néven említjük e vegyületet, viszont a rebekkamicin-gyűrűrendszer kü- 20 lönböző helyzeteinek jelölésére a Chemical Abstracts számozását használjuk. A jelen találmány szerinti legelőnyösebb vegyületek előállításához kiindulási anyagként magát a rebekkamicint használjuk. Az (I) képlettel jelle- 25 mezhető rebekkamicint úgy állítják elő, hogy a Nocardia aerocolonigenes egy rebekkamicint termelő törzsét, mégpedig előnyösen a Nocardia aerocolonigenes C38.383-RK2 (ATCC 39243) jelzésű törzset vagy ennek egy mutánsát süllyesztett, levegőz- 30 tetett körülmények között egy vizes táptalajon tenyésztik, amint ezt a 4.487.925. és 4.552.842. számú amerikai szabadalmi leírások ismertetik. Kiindulási anyagként a rebekkamicin helyett használhatunk olyan rebekkamicin-származékokat 35 is, amelyekben a rebekkamicin-gyűrűrendszer 1-es és 11-es helyzetében lévő két klóratom helyén különféle más csoportok szerepelnek, és így olyan vegyületekhez juthatunk, amelyek beletartoznak a jelen találmány széles értelemben vett oltalmi köré- 40 be, illetve amelyek előnyös, vagy még előnyösebb vegyületek. így például előállíthatjuk a dideklór-rebekkamicint, mégpedig oly módon, hogy a rebekkamicint hidrogenolízisnek vetjük alá, majd ezután az így kapott köztiterméket úgy alkilezzük, hogy 45 először egy erős bázissal reagáltatjuk, majd az erős bázissal való kezelés során kapott köztiterméket egy megfelelő amino-alkil-halogeniddel kezeljük. A rebekkamicin-gyűrűrendszeren különféle helyettesítőket viselő, további rebekkamicin-szárma- 50 zékokat állíthatunk elő például a T. Kaneko és munkatársai által leírt módszerekkel [Tetrahedron Letters, 26, 4015 (1985)]. így például, az említett helyen ismertetett módon állíthatjuk elő azokat a (XI) általános képletű vegyületeket, ahol 55 X jelentése klóratom. Az alábbiakban különösen ismertetjük a rebekkamicin klóratomjai helyett a gyűrűrendszeren más halogénatom helyettesítőket viselő analógok előállítását, lásd az A-reakcióvázlatot, ahol a reakció- 60 vázlatban szereplő általános képletekben X és R4 jelentése a fenti, és R5 jelentése általában metilcsoport. Eszerint egy helyettesített indol-származékot tetrahidro-furánban metil-magnézium-jodiddal 65 3 kezelve a (VI) képletű indol-Grignard-származék oldatához jutunk. E reagens két egyenértéknyi mennyiségét oldatban egy egyenértéknyi mennyiségű N-benziloxi-metil-3,4-dibróm-maleimiddel reagáltatva a (VII) általános képletű köztitermékhez jutunk. E vegyület gyűrűzásárát elvégezhetjük vagy fotokémiai úton, például oly módon, hogy Ids mennyiségű jódot tartalmazó benzolos oldatban 300 nm hullámhosszúságú fénnyel besugározzuk, vagy pedig termikus úton oly módon, hogy a vegyület benzolos oldatát ezüst-oxid jelenlétében forraljuk. Az így kapott (VIII) általános képletű vegyületet ezután ezüst-oxid jelenlétében egy O-acilezett- 1-halogén-cukor-származékkal kapcsoljuk, ekkor a (IX) általános képletű N-glikozidhoz jutunk. A 6-os helyzetű nitrogénatomról ezután katalitikus hidrogénezés útján eltávolítjuk a védőcsoportot, majd lúgos hidrolízis útján lehasítjuk a cukorrész O-acilcsoportját. így a kívánt (X) általános képletű vegyülethez jutunk. A kiindulási anyagként használható, helyettesített indol-származékokat all. táblázatban soroljuk fel. II. Táblázat 4 4- klór-indol 5- klór-indol Ha a fentiekben említett három (XI) általános képletű vegyület valamelyikét egy alkalmas glikozilhalogeniddel glikozilezzük, akkor rebekkamicinszármazékhoz jutunk. Ezután a kapott rebekkamicin-származékot először egy erős bázissal, majd egy amino-alkil-halogeniddel reagáltatva a (II) vagy (III) általános képletű, a jelen találmány szerinti rebekkamicin-analóghoz jutunk. A rebekkamicint vagy rebekkamicin-származékot mint kiindulási anyagot először feloldjuk egy alkalmas semleges oldószerben, például dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidro-furánban vagy valamely más, vízmentes, aprotikus oldószerben, majd a kapott oldatot semleges gáz, például argon vagy nitrogén atmoszférában egy erős bázissal reagáltatjuk. Habár bármely, a kiindulási anyaggal és az oldószerrel összeférhető erős bázist használhatunk, például kálium-amidot, kálium-hidridet, nátrium-amidot, nátrium-hidridet, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot, kálium-tercier-butilátot vagy valamely Grignard-reagenst, mint például metil-magnézium-bromidot, általában célszerűen nátrium-hidridet alkalmazunk. Azt találtuk, hogy ha egy erős bázist, például nátrium-hidridet a kiindulási anyagra számítva a molárisán egyenértékűnél valamivel nagyobb mennyiségben használunk, például körülbelül 5% és körülbelül 15% közötti, és előnyösen körülbelül 10% (9-11%) fölöslegben, majd ezután a kapott köztiterméket a megfelelő amino-alkil-vegyületnek viszonylag nagy fölöslegével, például a kiindulási anyagra számítva körülbelül 2 mól-egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, akkor a jelen talál-3
