201772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+) 4-demetoxi-daunomicinon előállítására
HU 201772 B A továbbiakban eltávolítjuk a 13-oxo védőcsoportot a kapott 4-demetoxi-13-dioxolanil-daunomicinonról -(5)-. Ez trifluor-ecetsawal érhető el az (5) vegyidet izolálása nélkül. Példáid a 4-demetoxi-13-dioxolanil-daunonxicinon -(5)- trifluorecetsawal kezelhető szobahőmérsékleten 1 órán át. így létrejön a kívánt (I) ( + )4-demetoxi-daunomicinon. Ez szilikagél-kromatográfiával tisztítható; eluensként (9/1 térfogatarányú) kloroform/aceton alkalmazható. A 4-demetoxi-daunomicinon a 4-demetoxi-daunorubicin daganatellenes gyógyszer ágiikon része, amely 4-demetoxi-daunorubicin vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója pl. antibiotikumként vagy daganatellenes szerként használható, gyógyszerkészítmény alakjában, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot vagy hígítószert is tartalmaz. A következő példák segítségével mutatjuk be a találmányt. 1. példa 4-Demetd-4-trifluor-metánszulfonil-13-dioxol anil-daunomicinon (4) 1,1 liter piridinben feloldunk 0 °C hőmérsékletre hűtött 11 g (25,7 mmól) (3) vegyületet, 22 ml (128,5 mmól) diizopropil-etil-amint és 3,8 g (25,7 mmól) 4-dimetil-amino-piridint, majd hozzáadunk 12,7 ml (75,5 mmól) trifluormetánszulfonil-anhidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 5 1 metilén-kloridot és 3 1 10%-os sósavat. Leválasztás után a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert pedig csökkentett nyomás mellett ledesztilláljuk. így 13,75 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 15 percig 350 ml etanolban refluxálunk, majd szűrünk. A kapott (4) vegyidet tömege 8,25 g (HPLC: 91%). HPLC analízis: Oszlop: MERCK RP 18/7 um (250x4,2 mm) Mozgó fázis: A- 0,01 M nátrium-heptánszulfonát/ 3 /0,02 M foszforsav 6 Acetonitril 4 B- Metanol 7 Acetonitril 3 Grádiens: 20-70% B25 perc alatt Átfolyási sebesség: 1,5 ml/min Detektálás: UV 254 nm-nél 1H-NMR 300 MHz (COCl3-ban) = 1,47 (3H, s), 1,98 (1H, dd, J = 4,7, 14,6Hz), 2,47 (1H, d, J = 14,5Hz), 2,79 (1H, d, J = 19,0Hz), 3,21 (2H, m), 3,82 (1H, bs), 4,09 (4H, s), 5,27 (1H, bs), 7,63 (1H, d, J = 8,lHz), 7,88 (1H, t, J = 7,9Hz), 8,48 (1H, d, J = 7,7Hz), 13,26 (1H, s), 13,48 (1H, s),. M.S.: m/z= 560 (M , bázis csúcs). TLC F245 (Merck) szilikagél lemezen, 8:2 térfogatarányú kloroform/aceton használatával, Rf= 0,56. 2. példa 4-Demetoxi-daunomicinon (1)250 ml dimetilformamidban oldott 10 g (17,8 mmól) (4) vegyülethez közömbös atmoszférában egymás után hozzáadunk 10 ml trietil-amint, 2,7 ml hangyasavat, 55 mg (0,089 mmól) l,r-bisz(difenil-foszfino)ferrocént és 20 mg (0,089 mmól) palládium-acetátot. A reakcióelegyet 7 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, 10%-os sósawal savazzuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot 1 órán át szobahőmérsékleten 50 ml trifluor-ecetsawal kezeljük. Ezután a reakcióelegyet 500 ml vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves réteget telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens 9:1 térfogatarányú kloroform/aceton), így 4,7 g (71,6%) 4-demetoxi-daunomicinont (I) kapunk (HPLC 98%). XH-NMR 300 MHz (COCl3-ban): 2,19 (1H, dd, J - 4,8,14,5Hz), 2,37 (1H, ddd, J = 2,0,2,0,14,5Hz), 2,43 (3H, s), 2,95 (1H, d, J = 18,6), 3,20 (1H, dd, J = 2,0, 18,6Hz), 3,83 (1H, d, J = 4,8Hz), 4,55 (1H, s), 5,32 (1H, ddd, J = 2,0,4,8,4,8Hz), 7,84-7,86 (2H, m), 8,33-8,36 (2H, m), 13,30 (1H, s), 13,60 (1H, s). UV spektrum (EtOH-ban): 208, 252, 257, 285, 480,500,514 nm., Ámax= 252 nm. IR spektrum (KBr pellet) = 3450, 1715, 1625, 1585 cm'1. [ci]20d(C= 0,1 dioxánban) = -I- 159° MS: m/z= 368 (M+, bázis csúcs) TLC F254 (Merck) szilikagél lemezen, 8:2 térfogatarányú kloroform/aceton használatával, Rf= 0,70. 3. példa A 2. példában leírtak szerint járunk el, kivéve, hogy oldószerként (250 ml) dioxánt használunk és (37 mg, 0,089 mmól) 1,3-difenil-foszfmo-propánt a palládium ligandumjaként. 16 óra alatt, 60 °C hőmérsékleten a reakcióelegyet a 2. példa szerint feldolgozzuk, a kapott végtermék (I) tömege 3,8 g (58%) (HPLC 97,6%). 4. példa A reakciót a 2. példa szerint végezzük el, kivéve, hogy 200 mg (0,89 mmól) palládium-acetátot és 560 mg l,2-bisz[N-(l-fenil-etil),N-(difenil-foszfino)amino]-etánt használunk. 14 óra alatt, 60 °C hőmérsékleten a reakcióelegyet a 2. példa szerint feldolgozzuk. A kapott (I) végtermék tömege 4,1 g (62,4%) (HPLC 98,3%). 4 SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás az (I) képletű (+ )4-demetoxi-daunomicinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a (4) képletű szulfonált 4-demetil-13-dioxolanil-daunomicinont, ahol R jelentése trifluor-metil- vagy 4-tolilcsoport, poláris oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dioxánban oldjuk, majd közömbös atmoszférában, 40-60 °C közötti hőmérsékleten, 6-18 órán át redukáljuk, előnyösen hangyasav és trialkil-amin reagáltatásával előállított trialkil-ammónium-formiáttal egy átmenetifém foszforvegyülettel képzett komplexe katalitikus mennyiségének jelenlétében, ahol az átmenetifém előnyösen pallá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
