201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201770 B 17 18 vegyületek 5-HTlA-Ki-értékeit és 5-HT2-Ki-értékeit foglaljuk össze. II. Táblázat Vegyület 5-HTlA-Ki 5-HT2-KÍ (példa száma) [mmól] [mmól] 1 4340 356 4d 14160 1800 4t 350 350 4u 14000 350 4w 36280 1030 4y 2300 470 7a 1100 120 llp 1770 558 12b 53000 860 14b 7800 15000 17 1060 339 24a 3500 560 ”A” vegyület 4690 20172 ”B” vegyület nem vizsgáltuk 18430 8-OH-DPAT 1,2 2876 Ketanserin 2830 7,7 Serotonin 1,1 2833 5. Mozgékonyság kiváltása a 24 órával korábban reserpinnel kezelt egéren. [Módszer: D. Hinzen és 30 társai, Europ. J. Pharmacol. 131f 75 (1986)] Ebben a vizsgálatban a hiperszenzitív dopaminreceptoron elsődlegesen agonisztikus hatásokat regisztrálunk. A kísérlet leírása: 35 Hím egereket a kísérlet előtt 24 órával intraperitoneálisan 5 mg/kg reserpinnel kezelünk. Az állatokat 25-30 °C-on tartjuk, és háromszor 2-2 ml, a pajzsmirigybe bőr alá adott 5%-os szőlőcukor-oldattal kezeljük. (1. a reserpin-beadás időpontjá- 40 ban, 2. az előkezelési nap estéjén, 3. a kísérlet napjának reggelén). A vizsgálati anyagot 6-6 állatból álló csoportok kapják 5 mg/kg mennyiségben bőr alá. (az injekció térfogata általában 0,1 ml/10 g testsúly.) Az állat- 45 csoportokat 30 perccel később a megfigyelőketrecekbe (méret: 42x24x8 cm) helyezzük a mozgási aktivitás mérésére. A ketrecek infravörös fénysorompóval vannak ellátva. A mérési érték egy 6 egérből álló csoport által 5 perc alatt az infravörös 50 sugáron való áthaladások miatt észlelt megszakítások gyakorisága (”mozgásimpulzus/5 perc”, átlag n= 3-nál; átlag ± standard meghatározási hiba n = 6-nál). Anyagonként 3-6 csoportot vizsgálunk. A kont- 55 roll állatok bőr alá izotóniás konyhasóoldatot kapnak; ezek maximális aktivitást mutatnak ( 5 mozgásimpulzus/5 perc). Az „A” standard-vegyidet bőr alá adott 3 mg/kg-nál 50 mozgásimpulzus/5 perc eredményt ad. A „B” anyag kevésbé hatásos, mint 60 az ,A” vegyidet; ez bőr alá adva 5 mg/kg-nál 22 mozgásimpulzus/5 perc eredményt ad. Ha teljes dózis-hatás görbéket veszünk fel, úgy a DLi 50-t azon dózisként olvassuk le, amely 50 mozgásimpulzus/5 perc eredményt ad. 65 A következő III. táblázatban összesítjük a jelen találmány szerinti vegyületek DLi 50-értékeit. III. Táblázat Vegyület (példa száma) DLi 50 [mg/kg bőr alá] 4a 1,85 8 0,34 11a 0,35 11b 0,29 ”A” vegyület 3,00 6. MPTP-vel kezelt majmokra gyakorolt posztszinaptikus dopaminerg hatások meghatározása [R. S. Burns és társai /Proc. Natl. Acad. Sei. 8Ű, 4546 (1983) / módosított módszere] A kísérlet leírása: Az l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin(MPTP)-neurotoxinnal embereknél és majmoknál olyan irreverzibilis betegségképet váltunk ki, amely klinikai, patológiai, biokémiai és farmakológiai kifejeződésében messzemenően a valódi Parkinsonkórra hasonlít [Markey és társai, Nature 311. 464 (1984) ]. Ennek a hasonlóságnak az oka az, hogy az MPTP szelektive zavar az agy feketeállományában (substantia nigra) lévő mindenegyes dopaminerg idegsejtet, amelyeket a Parkinson-kórnál is tönkretesznek degeneratív folyamatok. Azt is tárgyalják, hogy a szervezetben keletkezik MPTP vagy valamilyen MPTP-hez hasonló anyag, és ezek is kiválthatják a Parkinson-kórt [S. H. Snyder, Nature 311.514 (1984)]. Valószínűleg a specifikus MPTP-metabolizmus miatt, az MPTP-vel kiváltott Parkinson-kór-10
