201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201770 B 21. példa 2-Amino-6-[3-(2,4-dimetil-fenil))-propil]-4,5,7 ,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin (”A”) és 2- amino-6-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-propil] -4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin (”B”) 5,0 g (13,8 mmól) 2-amino-6-[3-(2,4-dimetoxifenil)-3-oxo-propil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo [5,4-d]azepin [olajos bázis (a dihidroklorid olvadáspontja 125-130 °C); előállítva l-(2,4-dimetoxifenU)-3-klór-l-oxo-propánból 1 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinnel vízmentes dimetil-formamidban 1 ekvivalens kálium-karbonát jelenlétében (40 °C, 2 óra)] 50 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyével készített oldatához keverés közben 40 °C-on fürdőben 0,26 g (7 mmól) nátrium-bórhidridet adunk, és utána 30-30 perc elteltével még két további 0,26 g-os (7 mmól) adag nátrium-bórhidridet. Szobahőmérsékleten való 2 napos állás után a reakcióelegyet 2n sósavoldattal megsavanyítjuk, 30 percig keverjük, és utána vákuumban nem egészen szárazra bepároljuk. Tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A megszárított és szűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen toluol/etil-acetát/metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat = 4:3:1:0,15 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Először az „A” vegyület eluálódik. Kitermelés: 0,13 g (az elméleti érték 2,6%-a). Olvdáspont: 105- 110 °C (dietil-éterből). Utána eluálódik a „B” vegyület. Kitermelés 0,46 g (az elméleti érték 9,2%-a). Olvadáspont: 45-50 °C (hab). 22. példa 2-Amino-6-[3-(2,4-dimetoxi-fenil))-allil]-4,5,7, 8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 0,45 g (1,2 mmól) 2-amino-6-[3-(2,4-dimetoxifenil)-3-hidroxi-propil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tia zolo[5,4-d]azepint 35 ml vízmentes toluolban 0,47 g (2,7 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidráttal és 7 g molekulaszitával (0,4 nm= 4A) együtt 40 °C-os fürdőn keverünk. Egy óra elteltével további 5 g molekulaszitát adunk hozzá, összesen két óra elteltével még 2,5 g molekulaszitát. Összesen 3 óra elteltével 40 °C-on szűrjük egy üvegszűrőre töltött Celit rétegen, és a szűrőpogácsát többször mossuk kloroformmal. A toluolos és kloroformos oldatokat félig telített ammónium-hidrid-oldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az egyesített bepárlási maradékot szilikagélen toluol/etil-acetát/metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat = 4:3:1:0,5 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 43 mg (az elméleti érték 10%-a). Olvadáspont: 95-100 °C (dietiléterből). 23. példa 2-Amino-6-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-p ropil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin (”B”) és 2-amino-6-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-etoxipropil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin (”C”) Előállítva a 21. példa analógiájára 2-amino-6-[3- (2,4-dimetoxi-fenil)3-oxo-propil]-4,5,7,8-tetrahid ro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin nátrium-bórhidriddel 41 etanolban végzett redukciójával. Tisztítás oszlopkromatográfiásan szilikagélen toluol/etil-acetát/metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat = 4:3:1:0,15 eleggyel. Először a „C” vegyület eluálódik. Kitermelés: az elméleti érték 9%-a. Olvadáspont °C. A bázist 2 ekvivalens fumársawal acetonban a bisz-fumarát-sóvá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 158-160 °C (bomlás). Utána eluálódik a „B” vegyület. Kitermelés: az elméleti érték 17%-a. Olvadáspont: 40-50 °C (hab). 24. példa 2-Amino-6-[3-(2-kinolil)-allil]-4,5,7,8-tetrahid ro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,2 H2Ó 3,1 g (16,7 mmól) 3-(2-kinolil)-allilalkohol 20 ml kloroformmal készített oldatához keverés és jeges hűtés közben 5 °C-on hozzácsepegetjük 1,2 ml (16,7 mmól) tionil-klorid 10 ml kloroformmal készített oldatát. Az elegyet 15 percig keverjük, majd vákuumban 20 °C-on bepároljuk. A bepárlási maradékot [nyers 3-(2-kinolil)-allil-klorid-hidroklorid] szobahőmérsékleten oldjuk 50 ml vízmentes dimetil-formamidban. Utána hozzáadunk 8,5 g (50 mmól) szilárd 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepint, és szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot vízzel és kloroformmal rázzuk össze. A megszárított és megszűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol = 10:l eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 2,6 g (az elméleti érték 46%-a). Olvadáspont: 165-170 °C (dietil-éterből). A 24. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületet: 24a) 2-Amino-6-[3-(3-izokinolil)-allil]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,5 Hz O Előállítva 3-(3-izokinolil)-allil-klorid-hidrokloridból [amelyet a megfelelő allilalkohol-származékból tionil-kloriddal kloroformban szobahőmérsékleten nyerünk] és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből vízmentes dimetil-formamidban 50 °C-on 4 órás reakcióval. Kitermelés: az elméleti érték 45%-a. Olvadáspont: 196-199 °C (dietil-éterből). 25. példa 2-[3-(4-Metoxi-fenil)-propionil-amino]-6-[3-(3 -piridil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d Jazepin 1,0 g (3,5 mmól) 2-amino-6-[3-(3-piridil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin és 0,53 ml (3,8 mmól) trietil-amin 40 ml vízmentes kloroformmal készített elegyéhez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 3-(4-metoxi-fenil)-propionilklorid [forráspont: 150 °C/20 kPa] 7 ml kloroformmal készített oldatát. Az elegyet 60-70 °C-on 3 óra hosszat keverjük, lehűtjük, és vízzel mossuk. A megszárított és megszűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 0,74 g (az elméleti érték 47%-a). Olvadáspont: 168-170 °C (dietiléterből). 42 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
