201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201770 B 11 k) 2-Amino-6-[3-(5-metil-2-piridil)-allil]-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Előállítva 3-(5-metil-2-piridil)-allil-klorid-hid-roldoridból és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 22%-a. Olvadáspont: 172-175 °C (izopropanolból). 111) 2-Amino-6-[3-(6-metil-2-piridil)-allil]-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,5 Hi O Előállítva 3-(6-metil-2-piridil)-allil-klorid-hidrokloridból és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 21%-a. Olvadáspont: 122-125 °C (petroléterből). 11 m) 2-Amino-6-[3-(6-metil-3-piridil)-allil]-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Előállítva 3-(6-metil-3-piridil)-allU-klorid-hid-rokloridból és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből klorformban. Kitermelés: az elméleti érték 30%-a. Olvadáspont: 180-184 °C (dietil-éterből). 11 n) 2-Amino-6-(2-etil-3-fenil-2-propen-l-il)- 4,5,7,8~tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Előállítva 2-etil-3-fenil-l-klór-2-propénből és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 22%-a. Olvadáspont: 110-113 °C (petroléterből). llo) 2-Amino-6-(3-fenil-2-propil-2-propén-l-il)-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Előállítva 3-fenil-l-klór-2-propil-2-propénből és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 15%-a. Olvadáspont: 77-80 °C (petroléterből). 1 lp) 2-Amino-6-{3-[2-(l-piperidinil)-fenil]-lil}-4,5,7,8-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Előállítva 2-(l-piperidino)-cinnamil-klorid-hidrokloridból és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből kloroformban 50 °C-on 5 óra hosszat végzett reagáltatással. A szilikagélen toluol/etil-acetát/metanol = 4:2:1 eleggyel végzett oszlopkromatográfiás tisztítás során először az izomer 2-mino-6-{l-[2-(lí-piperidino)-fenil]-2-propen-l-U}-4,5,7,8-tetrahidro-6H-ti azo!o[5,4-d]azepin eluálódik [az elméleti érték 7%a; olvadáspont 85-95 °C (dietil-éterből)]. Utána a cím szerinti vegyidet eluálódik. Kitermelés: az elméleti érték 6%-a. Olvadáspont: 113-115 °C (dietil-éterből). 12. példa (Z)-2-Amino-6-[3-(2-piridil)-2-propén-l)-il]-4 ,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 H2O 1,5 g (5,3 mmól) 2-amino-6-[3-(2-piridil)-2-propin-l-U]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep int 75 ml vízmentes etanolban 1 bar hidrogén-gáznyomásnál 0,75 g 5%-os bárium-szulfátra lecsapott 35 palládium jelenlétében szobahőmérsékleten 2 óra hosszat hidrogénezünk, utána megszűrjük a katalizátortól, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol = 3:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 0,47 g (az elméleti érték 31%-a). Olvadáspont: 156-158 °C (aceton). A 200 MHz--NMR-spektrum (d6- DMSO/CD3OD) adatai: delta = 3,85 ppm (dublett), 2H (allil -CH2-) delta = 6,03 ppm (triplett) és delta = 6,08 ppm (triplett, J = 12Hz 1H (olefines H), delta = 6,58 ppm (dublett). A12. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket is: 12a) (Z)-2-Amino-6-[3- (3-piridil)-2-propén-lilJ-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolof5,4-dJazepin Előállítva 2-amino-6-[3-(3-piridil)-2-propin-lil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 5%os bárium-szulfátra lecsapott palládiumon etanolban végzett hidrogénezésével. Kitermelés: az elméleti érték 42%-a. Olvadáspont: 125-126 °C (acetonbó1). A 200 MHz--NMR-spektrum (d6- DMSO/CD3OD) adatai: delta = 3,50 ppm (dublett), 2H (allil-CH2-) delta = 6,00 ppm (triplett) és delta = 6,06 ppm (triplett), J = 12Hz 1H (olefines H) delta = 6,60 ppm (dublett), 1H (olefines H). 12b) (Z)-2-Amino-6-(3-fenil-2-propén-l-il)-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin Előállítva 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazo-lo[5,4-d]azepin 5%-os bárium-szulfátra lecsapott palládiumon etanolban végzett katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés: az elméleti érték 43%-a. Olvadáspont: 140-142 °C (acetonból). A 200 MHz--NMR-spektrum (d6- DMSO/CD3OD) adatai: delta = 3,50 ppm (dublett), 2H (allil-CH2-) delta = 5,81 ppm (triplett) és delta = 5,86 ppm (triplett) 1H (olefines H) delta = 6,60 ppm (dublett), 1H (olefines H). Kismennyiségű ( 2%) (E)-izomer kimutatható delta = 3,40 ppm-mel (dublett; allil-CH2-). 13. példa 2-Amino-6-[3-(3-piridil)-propil]-4,5,7,8-tetrah idro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2,0 g (7 mmól) 2-amino-6-[3-(3-piridil)-allil]-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepint hidrogénezünk 1 g 10%-os palládiumosszénen szobahőmérsékleten és 1 bar hidrogén-gáznyomáson 45 ml etanolban. További 1 g, illetve 0,5 g katalizátort adunk hozzá 2, illetve 3 óra hidrogénezési idő után. Összesen 4,5 órás hidrogénezés után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformmal és vízzel rázzuk össze, a megszárított és megszűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol = 1:1 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kiter36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
