201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201770 B 0,687 g (2,2 mmól) formamidin-diszulfid-dihidrobromid 3 ml ecetsawal készített oldatához 80 °C- on hozzácsepegtetjük 0,50 g (2,2 mmól) 1-cinnamilhexahidro-4H-azepin-4-on 1,5 ml ecetsawal készített oldatát, és utána 100 °C-on 2 óra hosszat keverjük. Bepároljuk vákuumban, nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szárított és megszűrt kloroformos extraktumot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform:metanol:tömény ammónium-hidroxid-oldat = 100:10:1 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Csekély mennyiségű izomer 2-amino-7-cinnamil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-vegyület után a cím szerinti vegyület eluálódik. Kitermelés: 0,045 g (az elméleti érték 7%-a). Olvadáspont: 120-124 °C (dietil-éterből). 7. példa 2- Amino-ő-[3-(2-amino-4-tiazolil)-allil]-4,5,7,8 -tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 0,58 g (3,7 mmól) 3-(2-amino-4-tiazolil)-allil-alkohol 10 ml kloroformmal készített oldatába keverés közben szobahőmérsékleten 0,81 ml (11,1 mmól) tionil-kloridot csepegtetünk, és 1 óra hosszat keverjük. Vákuumban bepároljuk, a habszerű bepárlási maradékot [nyers 3-(2-amino-4-tiazolil)-allil-klorid-hidroklorid] 20 °C-on 13,3 Pa (0,1 torr) nyomáson szárítjuk, majd feloldjuk 10 ml vízmentes dimetil-formamidban. Ehhez az oldathoz nitrogéngáz alatt hozzácsepegtetjük 2,5 g (14,8 mmól) 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazoío[5,4- djazepin 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 50-60 °C-on keverjük 1,5 óra hosszat, majd vákuumban bepároljuk, a dimetilformamid maradványait 13,3 Pa (0,1 torr) nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot közvetlenül oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen kloroform:metanol:tömény ammónium-hidroxid-oldat = 5:1:0,15 eleggyel. Kitermelés: 0,40g (az elméleti érték 35%-a). Olvadáspont: 186-190 °C (acetonból). A 7. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületet is: 7a) 2-Amino-6-[3-(l-izokinolil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 H2O 3- (1-IzokinolinU) -allil-klorid-hidrokloridból és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 20%-a. Olvadáspont: 156- 157 #C (dietil-éterből). 8. példa 2-Amino-6-[3-(2-furil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 1,25 g (10 mmól) 3-(2-furil)-allilalkohol 25 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához keverés közben -5 °C-on becsepegtetünk 0,73 ml (10 mmól) tionil-kloridot. Az elegyet -5 °C-on 15 percig keverjük, majd vákuumban 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletű fürdőről bepároljuk. A maradékot [nyers 3-(2-furil)-allil-klorid] azonnal oldjuk hideg (-5 °C- os) kloroformban, hozzáadunk 3,08 g (10 mmól) 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep 29 int, és 50 °C-on 1 óra hosszat keverjük. Vízzel mossuk, szárítjuk és megszűrjük a kloroformos oldatot, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform:metanol = 10:1 eleggyel végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 0,38 g (az elméleti érték 13,8%-a). Olvadáspont 112-119 °C (dietil-éterből). A 8. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket: 8a) 2-Amino-6-[3-(4-klór-fenil)-allilJ-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin 4-Klór-cinnamil-kloridból és 1 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 26%-a. Olvadáspont: 148-153 °C (dietil-éterből). 8b) 2-Amino-6-[3-(2-fluor-fenil)-allil]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin 2- Fluor-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2- amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 36%-a. Olvadáspont: 96-102 °C (dietiléterből). 8c) 2-Amino-6-[3-(3-fluor-fenil)-allil]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 3- Fluor-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2- amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 44%-a. Olvadáspont: 128-132 °C (dietiléterből). 8 d) 2-Amino-6-[3-(4-fluor-fenil)-allilJ-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 4- Fluor-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2- amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 13%-a. Olvadáspont: 142-146 °C. 8e) 2-Amino-6-[3-(2-metoxi-fenil)-allil]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin 2- Metoxi-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2- amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 13 %-a. Olvadáspont: 80-84 °C. 8f) 2-Amino-6-[3-(3-metaxi-fenil)-allil]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin 3- Metoxi-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2- amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 21 %-a. Olvadáspont: 120-124 °C. 8g) 2-Amino-6-[3-(4-metiltio-fenil)-allil]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 HiO 4- Metiltio-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2- amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 31 %-a. Olvadáspont: 152-157 °C. 8h) 2-Amino-6-[3-(4-metilszulfinil-fenil)-allilJ-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d)azepin-hidrát 4-Metilszulfinil-cinnamil-kloridból és 2 ekviva-30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
