201767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsavamidok előállítására
HU 201767 B Találmányunk tárgya új eljárás karbonsavamidok előállítására aminoknak karbonsavak 2-benzotiazolil-tio-észtereivel történő acilezése útján, azzal jellemezve, hogy az amint savaddíciós sója alakjában alkalmazzuk. Az aminok 2-benzotiazolil-tio-észterekkel történő acilezése a karbonsavamidok egyik önmagában ismert előállítási módja (lásd pl. 37.380. sz. európai közrebocsátási irat). Ennél a módszernél az amint szabad bázis alakjában alkalmazzák és a reakció gyorsítása céljából a reakcióelegyhez gyakran további szerves bázist — általában egy tercier amint — is adnak. Azokban az esetekben, amikor kiindulási anyagként egy amin savaddíciós sóját alkalmazták általában azon a véleményen voltak, hogy a reakcióelegyhez legalább egy ekvivalens szerves bázist — általában tercier amint — kell adni a savaddíciós sónak reakcióképes formává — azaz a szabad bázissá — történő átalakítása céljából. Meglepő módon azt találtuk, hogy az aminok savaddíciós sói közvetlenül reagáltathatók karbonsavak 2-benzotiazolil-tio-észtereivel, azaz nem szükséges az amin savaddíciós sóját szerves bázissal előzetesen semlegesíteni a reakcióképes forma — azaz a szabad amin — felszabadítása végett. A találmányunk tárgyát képező eljárás — mitn azt az alábbi példákkal igazoljuk — nincs meghatározott 2-benzotiazolil-tio-észterekre vagy bizonyos aminok savaddíciós sóira korlátozva, hanem általánosan alkalmazható. A találmányunk szerinti eljárás különösen olyan esetekben igen előnyös, amikor az amin a szabad bázis alakjában nem különösebbe nstabil; ez különösen 7-amino-cefalosporin-származékok esetében áll fenn. A találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével 7-acilamino-cefalosporin-származékok jó kitermeléssel és nagy tisztaságban állíthatók elő. Találmányunk tárgya ennek megfelelően eljárás (A) általános képletű karbonsavamidok előállítására (mely képletben Ra jelentése fenilcsoport vagy valamely (I) általános képletű csoport; ahol R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely -A’-COOR’ általános képletű csoport; A’ jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport; és R’ jelentése tercier butilcsoport és Rb jelentése fenilcsoport, valamely (II) általános képletű 6-amino-penicillin-maradék vagy valamely (III) általános képletű 7-amino-cefalosporin-maradék; ahol R jelentése hidrogénatom vagy valamely -AOCOR általános képletű csoport; A jelentése kis szénatomszámú alkilidéncsoport; R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és Rz jelentése alkil-, kis szénatomszámú alkanoiloxi-alkil- vagy azido-(kis szénatomszámú alkil)csoport vagy valamely -CH2-S-Q vagy -CH2-Q’ általános képletű csoport és Q jelentése 5-(kis szénatomszámú alkil)-l,3,4- tiadiazol-2-il-csoport és Q’ jelentése 5-(kis szénatomszámú alkil)-2-tet-1 razolil- vagy piridinium-l-il-csoport) valamely (B) általános képletű benzotiazolil-tio-észter (mely képletben Ra jelentése a fent megadott) és valamely (C) általános képletű amin (mely képletben R jelentése a fent megadott) reakciója útján oly módon, hogy a (C) általános képletű amint (mely képletben Rb jelentése a fent megadott) savaddíciós sója formájában alkalmazzuk. Találmányunk előnyös foganatosítási módja eljárás antimikróbás hatású 7-acilamino-cefalosporin-származékok előállítására. Ezek olyan (A) általános képletű vegyületek, amelyekben Rb jelentése (III) általános képletű 7-amino-cefalosporin-maradék. A találmányunk szerinti eljárás — mint már említettük — nincs bizonyos meghatározott aminokra korlátozva. Eljárásunk segítségével pl. 6-amino-penicillin-származékok vagy egyszerű alifás, aliciklikus vagy aromás aminok—pl. anilin—is sikeresen acilezhetők. A találmányunk szerinti eljárás bármely olyan inert szerves oldószerben elvégezhető, amelyben a kiindulási anyagok legalább részben oldhatók. E célra pl. az alábbi oldószerek alkalmazhatók: kis szénatomszámú halogénezett szénhidrogének (pl. metilén-klorid, kloroform vagy széntetraklorid), kis szénatomszámú N,N-dialkil-zsírsavamidok (pl. N,N-dimetil-acetamid vagy N,N-dimetil-formamid), kis szénatomszámú alkoholok (pl. metanol vagy etanol), kis szénatomszámú alkil-éterek (pl. dietil-éter, dimetil-éter, vagy tercier butil-metiléter), kis szénatomszámú mono- vagy dialkil-éterei (pl. etilénglikol-dietil-éter vagy etilénglikol-monometil-éter) kis szénatomszámú dialkil-ketonok (pl. aceton vagy metil-etil-keton), dimetil-szulfoxid, a fenti oldószerek elegyei stb.) Oldószerként előnyösen halogénezett kis szénatomszámú szénhidrogének (különösen klórozott kis szénatomszámú szénhidrogének), kis szénatomszámú alkoholok és kis szénatomszámú N,N- dialkil-zsírsavamidok alkalmazhatók. A metilénklorid különösen előnyös oldószernek bizonyult. A találmányunk szerinti eljárás tág hőmérséklettartományban elvégezhető. így kb. 0 °C és kb. 60 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakciót kb. 15 °C és kb. 30 °C közötti hőmérsékleten — különösen előnyösen szobahőmérsékleten — hajtjuk végre. Savaddíciós sóként szervetlen és szerves savakkal képzett sók egyaránt felhasználhatók. Előnyösen alkalmazhatunk aromás vagy alifás szulfonsavakkal vagy ásványi savakkal képezett savaddíciós sókat. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint p-toluol-szulfonsawal vagy sósavval képezett addíciós sókat alkalmazhatunk. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint kiindulási anyagként olyan Ra helyén valamely (I) általános képletű csoportot tartalmazó (B) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R3 jelentése metilcsoport vagy -A’COOR’ csoport; A’jelentése metilén- vagy 2,2-propilén-csoport; R’ tercier butilcsoportot képvisel. Az Rb helyén (III) általános képletű csoportot tartalmazó (C) általános képletű amin savaddíciós sója és az Ra helyén (I) általános képletű csoportot 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
