201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
37 HU 201763 B 38 -dimetil-formamid elegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatograf áljuk és 99:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Metilén-kloridból és etil-acetátból történő átkristályositás után 186-187 °C-on olvadó (S)— -8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro- l-[(p-metoxi-fenil)-etinil]-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk. 69. példa 2,0 g (5 millimól) (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4Jbenzodiazepin-9-on, 0,73 g (5,6 millimól) 3-metoxi-fenil-acetilén, 65 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 65 mg réz(I)jodid, 20 ml dietil-amin és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 9 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 99:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Metilén-klorid és etil-acetét elegyéből történő kristályosítás után 204-205 °C-on olvadó (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-[(m-metoxi-fenil )-etinil ]-9H-imidazo[ 1,5-a J11,4 ] benzodiazepin-9-ont kapunk. 70. példa 2,0 g (5 millimól) (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 0,75 g (5,5 millimól) 3 klór-fenil-acetilén, 65 mg bísz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 65 mg réz(I)jodid, 20 ml dietil-amin és 20 ml N,N- dimetil-formamid elegyét 9 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 99,2:0,8 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályositás után 207-209 °C-on olvadó (S)-8-klór-l-((m-klór-fenil)-etinil]-ll,12,13,- 13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a) pirrolol 2,1-c ](l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk. 71. példa 1,0 g (4,9 millimól) (S)-8-klór-ll, 12,13,- 13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4jbenzodiazepin-9-on, 0,71 g (5,2 millimól) 2-klór-fenil-acetilén, 65 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 65 mg réz(I)jodid, 25 ml dietil-amin és 25 ml N,N- dimetil-formamid elegyét 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 99:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályositás után 217-219 °C-on olvadó (S )-8-klór- l-[(o-klór-fenil )-etinil]-ll, 12,13,- 13a-tetrahidro-9H-imidazo[ l,5-a]pirrolol2,l-c]ll,4]benzodiazepin-9-ont kapunk. 72. példa a) 44,26 g (185 millimól) (S)—11,12,13,13a— -tetrahidro-9H-imidazo| l,5-a]pirrolo[2,l-cJ- ll,4Jbenzodiazepin-9-on, 162,8 g (645 millimól) jód és 300 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 4 órán át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben és metilén-kloridban felvesszük, nátrium-tioszulfáttal színtelenitjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A vizes fázist elválasztjuk és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Metilén-klorid és metanol elegyéből történő átkristályositás után 222- -223 °C-on olvadó (S)-ll, 12,13,13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazoll,5-a)pirrolo[2,l-c]ll,4]benzodiazepin-9-ont kapunk. b) 3,65 g (10 millimól) (S)-ll, 12,13,13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,1—cJ[ l,4]benzodiazepin-9-on, 1,26 g (15 millimól) 2-metil-3-butin-2-ol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(Il)klorid, 20 mg réz(I)jodid és 30 ml dietil-amin elegyét másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepái’oljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A nyersterméket metanol és viz elegyéből átkristályositjuk. A kapott (S)-ll, 12,13,13a-tetrahidro-l-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-9H-imidazo[ l,5-a]pirrolo[2,l-c]| l,4]benzodiazepin-9-on 128 °C-on olvad. 73. példa a) 27 g 5,6-dihidro-5-metil-4-oxo-4H- imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f]( l,4]diazepin-7-karbonsavat argonnal töltött lombikban 280 °C-ra előmelegített fütöfürdöbe merítünk. Az anyag dekarboxileződés közben megolvad. A szén-dioxid-fejlödés befejeződése után (kb. 7-8 perc) a lombikot enyhén lehűtjük. A reakcióelegyet megdermedés előtt 250 ml triklói— metánnal elegyítjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályositjuk. A kapott 5,6-dihidro-5-inetil-4H-imidazo| l,5-a]tienol3,2-flll,4)diazepin-4-on 160-163 °C-on olvad. ELil-acetátos átkristályositás után az olvadáspont 163-164 °C-ra emelkedik. b) 22 g 5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a]tieno(3,2-fl[l,4]diazepin-4-ont 330 ml dimetil-formamidban oldunk és 50,6 g jódot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahómér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
