201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 HU 201763 B 18 zása mellett forralunk. A reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, a kiváló kristályokat szűrjük, szárítjuk és N,N-diraetil-formamidból átkristályositjuk. A kapott (S)-8-klór-l-etinil-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[ 2,1-c J[ 1,4 ] benzodiazepin-9-on 324--325 °C-on olvad. Kitermelés: 2 g (89%). 16. példa 250 mg (0,85 millimól) (S)-8-klór-l-etinil-11,12,13,13a-tetrahid ro-9H-imidazo[ 1,5-a ]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont 5 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk. 50 mg (1 millimól) nátrium-hidrid-diszperziót (55X-OS olajos) n-hexánnal mossuk, majd a fenti szuszpenzióhoz adjuk. Az elegyhez 10 perc múlva 0,1 ml (1,5 millimól) metil-jodidot adunk és 4,5 órán át szobahőmérsékleten továbbkeverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-aceátos átkristályositás után 205-20 °C-on olvadó (S)-8-klór-ll, 12,13,13a-tetrahidro- -l-propinil-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo(2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk. 17. példa Metil-trifenil-foszfónium-bromid és nátrium-amid ekvimoláris keverékét (20,8 g) 80 ml (tetrahidrofuránban 20 percen át keverjük. Ezután részletekben 15,08 g (50 millimól) (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9- -oxo-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxaldehidet adunk hozzá, miközben a hőmérséklet ammóniafejlódés közben 43 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 213-215 °C-on olvadó (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-vinil-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-9-ont kapunk. 18. példa a) 2,31 g 8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 8,88 g (35 millimól) jód és 25 ml N,N-dimetil-formamid elegyét másfél órán át 95 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük, nátrium-tioszulfát-oldattal színtelenitjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályositása után 187-188 °C-on olvadó 8-fluor-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. b) 2,08 g (5,9 millimól) 8-fluor-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[ l,5-aj[l,4 Jbenzodiazepin-6-ont lezárható lombikban 50 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)dikloriddal és 7 mg réz(I)jodiddal elegyítünk 20 ml dietil-aminban. A reakcióelegyet acetonos-szárazjeges fürdőn lehűtjük és néhány csepp propint adunk hozzá. A lombikot szorosan lezárjuk és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ismét -70 °C-ra hütjük. A lombikot kinyitjuk és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kétszeri etil-acetátos átkristályositás után 219- -220 °C-on olvadó 8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-3-(l-propinil)-6H-imidazo[ l,5-a]l l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 19. példa a) 27,3 g (100 millimól) (S)-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 88 g (350 millimól) jód és 200 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 3 órán át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló terméket szűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. A kapott (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazo[ l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on 298-300 °C-on olvad. b) 3,0 g (7,5 millimól) (S)-8-klór-ll,12,- 13,13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazol l,5-a]pirrolo[2,l-c]ll,4]benzodiazepin-9-on, 70 mg bisz- (trifenil-foszfin )-palládium( II) diklorid és 10 mg réz(I)jodid 30 ml dietil-aminnal képezett elegyét nyomásálló csőben kb. -60 °C-ra hűljük és kb. 2 ml propinnal elegyítjük. A nyomásálló csövet lezárjuk és 20 órán át 100 °C-on hevítjük. Ezután a nyomásálló csövet lehűtjük és kinyitjuk, majd a reakcióelegyet metilén-kloridban felvesszük, szűrjük és a szűrletet vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A maradékot etil-acetátból és hexánból kristályosítjuk. A kapott (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-1- (1-propinil )-9H-imidazo[ 1,5-aJ- pirrolo[2,l-c][ 1,4 ]benzodiazepin-9-on 208- -209 °C-on olvad. Kitermelés: 1,1 g (47%). 20. példa a) 12,38 g (50 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazol 1,5—aj[ 1,4 Ibenzodiazepin-6-on, 9,80 g (55 millimól) N-bróm-szukcinimid és 80 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
