201762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-származékok előállítására
15 HU 201762 B 16 -t. kiindulási példa 4,20 g (2S,4R)-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-l-klór-acetil-2-(hidroxi-metil)-pirro]idin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,55 g nátrium-hidrid (62,8%-os, olajos szuszpenzió) 60 ml tetrahidrofurénnal készített szuszpenziójához csepegtetjük 20-30 °C hőmérsékleten, és az elegyet 25-30 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson hepároljuk, és a keletkezett szirupot 80 ml etil-acetátbari oldjuk, majd 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 30 g szilikugélen oszlop-kromatográfiának vetjük alá, eluensként metanol es kloroform 1:99 tf/Lf elegyét alkalmazva. Ily módon 3,49 g (6S,8R)-8-terc-butil-dimetil-szililoxi-2- -oxo-l-uza-4-oxabiciklol4.3.0]nonánt kapunk. Op.: 81-82 °C. IR-spektrum (nujol): 1650 cm*1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,10 (6H, s), 1,90 (9H, s), 1,3-1,6 (1H, m), 1,8-2,1 (1H, m) 3,1-3,5 (2H, ni), 3,8-4,3 (511, m), 4,4--4,6 (1)1, m). Molekulasúly: 256 (M*-15), 214. 5. kiindulási példa 1,43 g (6S,8R)-8-t-butil-dimetil-szililoxi-2-oxo-l-aza-4-oxabiciklo[4.3.0]nonán 14 ml 6 normál sósavval készített szuszpenzióját 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldatot kétszer 7 ml etil— -acetáttal mossuk, majd csökkentéit nyomáson bepároljuk. Ily módon (2S,4R)-2-(karboxi-me tíl-oxi-me tili-4-hidroxi-pírról idin-hidrokloridot kapunk. 6. kiindulási példa Az 5. kiindulási példában kapott vegyuletet 30 ml víz és 30 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk, és 1,36 g 4-nitro-benziloxi-karbonil-klorid 6 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá jéggel történő hűtés és keverés közben, mialatt a pH— -értékét 4 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8 és 9 között tartjuk. Az elegyet ugyanilyen körülmények kozott 2 órán át keverjük, majd pH-értékét 6 normál sósavval 2,5-re állítjuk, és kétszer 50 ml etil-aeetáttal extraháljuk. A szerves oldatot egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva szirupot kapunk. A szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 3:97 tf/tf elegyét alkalmaz\a. Ily módon 1,45 g (2S,4R)-2-(karboxi-metil-oxi-metil )-4-hidro.xi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonill-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neat): 3600-3300, 1750--1680 cm'1. NMR-spektrum (DMSO-ds), delta: 1,8-2,2 (2H, m), 3,2-3,7 (111, m), 3,98 (211, s), 3,9-4,4 (211, ni), 5,20 (211, s), 7,58 I2H, d, J = 8,5 Hz), 8,18 (211, d, J = 8,5 Hz). 7. kiindulási példa 0,62 ml metán-szulfonil-klorid 2 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük 1,42 g (2S,4R)-2-(karboxi-metil-oxi-metil)-4- -hidroxi-l-(4-nitro-henziloxi-karbonil)-pirrolidin és 1,4 ml trietil-amin 14 ml diklór-metánnal készített, oldalához 0-5 °C hőmérsékleten, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet 50 ml vízbe öntjük, pH-értékét 6 normál sósavval 2,5-re állítjuk, és kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 1:99 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 1,30 g (2S,4R)-2-(karboxi-metil-oxi-metil)-4-metán-szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karboniD-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (CHCb): 1750, 1705 cm-1 NMR-spektrum (CDCb), delta: 2,3-2,5 (2H, m), 3,03 (311, s), 3,5-4,4 (5H, m), 4,08 (2H, s), 5,22 (211, s), 5,2-5,4 (III, m), 5,8-6,2 (1H, m), 7,48 (211, d, J = 8,5 Hz), 8,19 (211, d, J = 8,5 Hz). 8. kiindulási példa 0,60 g izobut il-klór-formiát 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük 1,28 g (2S,4R)-2-(karboxi-metil-oxi-metil)-4- - metán-szulfoniloxi-1- (4-nitro- benziloxi-karbonill-pirrolidin és 0,82 ml trietil-amin 13 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 10 ml tömény, vizes ammóniaoldatot adunk hozzá cseppenként, 0-5 °C hőmérsékleten, és az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet 50 ml vízbe öntjük, és 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett szirupot 25 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 2:98 Lf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 1,00 g (2S,4R)-2-(karbamoil-metil-oxi-met.il )-4-metán-szulfoniloxi-l-(4- -nitro-benziloxi-karbom'D-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neat): 1710-1670 cm"1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 2,2-2,6 (211, m), 3,06 (311, s), 3,5-4,5 (711, m>, 3,98 (211, s), 5,2-5,5 (111, m), 5,29 (III, ni), 7,55 (211, d, J = 8,5 Hz), 8,28 (211, d, J = = 8,5 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
