201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

15

HU 201761 B

16-2-azetiilinont., 380 mg (5,00 mmól) izopropil- -nierkaptánt, 808 mg (8,00 mmól) trietil-amint és 2,20 g (8,00 mmól) difenil-foszforil-azidol egymás után 20 ml N,N-dimetil-formamidbaii oldunk, és az oldatot 15 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk.

A reakció befejeződése után az elegyet jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 1,06 g (77%) szilárd cím szerinti terméket kapunk.

Hexánból átkristályositva 87-90 °C olvadásponté tiszta terméket kapunk.

Elemanalízis eredmények a C16H31NO3SSÍ összegképlet alapján: számított: C% = 55,61, H% = 9,04,

N% = 4,05, SX = 9,28; talált: C% = 55,71, H% = 8,92,

N% = 4,25, S% = 9,24.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) \)aax (cnr1):

3420, 1756, 1670.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) é(ppm):

0,08 (611, szingulett),

0,88 OH, szingulett),

1,18 <3H, dublett, J=6 Hz),

1,30 (611, dublett, J=7 Hz), .

2,8 közelében (3H, multiplett),

2,64 (1H, multiplett),

3,8-4,4 (2H, multiplett),

6,3 (111, széles szingulett).

2(b). példa

(3S,4R}-3-[ (R)-l-Lerc-Butil-dinietil-sziUl-oxi-etil}-4-[ (izopropil-tio)-karbonil-nietilj-l-(p-nitro-benzil-oxi~oxalil)-2-azetidinon előállítása

708 mg (2,05 mmól) (3S,4R)-3-[(R)-l- -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-4-[(izopropil-tio)-karbonil-metiI]-2-azetidinon 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához egymás után 689 mg (6,*15 mmól) 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt és 1,50 g (6,15 mmól) p-nitro-benzil-oxi-oxalil-kloridot adunk, jeges hűtés és keverés közben. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, majd 20 ml 0,1 mól/l-es foszfát-puffert adunk hozzá.

A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a kapott maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 5 : 1 térfogatarányú elegyeiből kialakított grádienssel végezzük.

1,12 g (99%) cim szerinti terméket kapunk, olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) \)«ax (cm*1):

1804, 1755, 1695.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) 5 é(ppm):

0,03 közelében (3H, szingulett),

0,05 (3H, szingulett),

0,80 (911, szingulett),

1,18 (311, dublett, J=6 Hz),

10 1,30 (6H, széles dublett, J=7 Hz),

2,96 (1H, kettős dublett, J=15 és 8 Hz),

3.32 (111, kettős dublett, J=15 és 4 Hz),

3.33 (1H, triplett, J=3 Hz),

3,65 (1H, multiplett),

15 4,3 közelében (1H, multiplett),

4,6 közelében (1H, multiplett),

5,40 (2H, szingulett),

7,56 (2H, dublett),

8,17 (211, dublett).

2(c). példa

p-Nitvo-benzil-(5R,6S)-6-[(R)-l-terc-butil-di- 25 metil-szilil-oxi-etil}-2-(izopropil-tio)-karbapen-2-ém-3-karboxilát előállítása

55 mg (0,10 mmól) (3R,4R)-3-((R)-l-terc- -butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-4-[(izopropil-tio)- 30 -karbonil-metill-l-(p-nitro-benzil-oxi-oxalil)-2-azetidinon, 100 mg (0,60 mmól) trietil- -foszfit, 3 mg hidrokinon és 5,5 ml xilol elegyét 70 órán át 120 °C-on nitrogénatmoszférában melegítjük. A reakció befejeződése 35 után az oldószert és az illékony anyagokat csökkentett nyomáson ledesztillájuk. Az olajos maradékot 5,5 ml xilolban újra feloldjuk és az oldatot 120 °C-on 70 órán át nitrogénatmoszférában melegítjük. A reakció befejez- 40 tévéi az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot preparativ vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást hexán és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 26,6 mg 45 (51%) olajos cim szerinti terméket kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) ^■axlcnr1): .

1768, 1690;

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) 50 í(ppm):

0,08 (6H, szingulett),

0,87 (911, szingulett),

1,25 (3H, dublett, J=6 Hz),

1,35 (6H, széles dublett, J=7 Hz),

55 2,9-3,6 (3H, multiplett),

3,9-4,4 (2H, multiplett),

5,20 (1H, dublett, J=14 Hz),

5,45 (1H, dublett, J=14 Hz),

7,62 (2H, dublett),

60 8,19 (2H, dublett).

10