201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
51 HU 201761 B 52 (3S,4R)-l-(l-metoxi-karbonil-2-metil-prop-l~ -enil)-3-[(R)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-4-{[(S)-l-(p-nitro-benzil-oxi~karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbonil-metil}-2- -azetidinon előállítása 110 mg (0,20 mmól) [(3S,4R)-3-[(R)-l-hidroxi-etil-l-(l-metoxi-karbonil-2-metil-prop-l-enil)-4-{[(S)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbonil-metil}-2-azetidinont és 97,6 mg (0,80 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint 4 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 1 ml, 170 mg (0,80 mmól) p-nitro-benzil-oxi-karbonil-kloridot tartalmazó metilén-kloridos oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és egymás után 0,2 n hidrogén-klorid-oldattal, vizzel, és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 4 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást 12,5 tfX és 60 tfX etil-acetátot tartalmazó benzolos oldatokból kialakított gradienssel végezzük. 120 mg (82X) cim szerinti terméket kapunk, olaj formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) ^■axtcm*1): 1745, 1690 (széles). Magmágneses rezonancia spektrum (CDCh) é(ppm): 1.45 (3H, dublett, J=6,5 Hz), 1,94 (3H, szingulett), 2.18 (3H, szingulett), 1,5-2,6 (2H, multiplett), 2,88 (2H, dublett, J=7 Hz), 3,12 (1H, kettős dublett, J=7,5 és 2,5 Hz), 3,47 (2H, triplett-szerű), 3,75 (3H, szingulett), 3,0-4,5 (7H, multiplett), 5.18 (2H, szingulett), 5,22 (2H, szingulett), 7.46 (2H, dublett), 7,49 (2H, dublett), 8.18 (4H, dublett). 1(e). referenciapélda 2(a). referenciapélda (3St4R)-3-[(R)-l~terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-4-[(fenil-tio)-karbonil-metil]-2-azetidinon előállítása közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1,14 g nátrium-hidrogén-karbonát, 75 ml víz és 300 ml etil-acetát elegyébe önt- 5 jük, majd az elegyet nátrium-kloriddal telitjük és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist és az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük és az oldatot egymás után vi- 10 zes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen osz- 15 lopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást ciklohexán és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 3,09 g (89,9%) cím szerinti tioészterszármazékot kapunk, olvadáspontja 94-95 °C. 20 A termék infravörös és magmágneses rezonancia spektruma azonos a 3(a). példa szerint előállított termék megfelelő spektrumaival. 25 2(b). referenciapélda (3S,4R)-3-[(R)-l-terc-Butil-dimetil~szilil-oxi~etil]-4-{[(S)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)- 30 -pirrolidin-3-il-tio)-karbonil-metil}-2-azetidinon előállítása 191 mg (0,50 mmól) 2(a). referenciapélda szerint előállított azetidinonszármazékot 5 ml 35 vízmentes metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 159 mg (0,56 mmól) (S)-3-merkapto-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint és katalitikus mennyiségű trietil-amint adunk. Az elegyet 3 órán át visszafolyatós hűtő 40 alatt forraljuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 40 ml etil-acetátban oldjuk, majd egymás után 2 x x 10 ml vizzel és telített vizes nátrium-klo- 45 rid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A magnézium-szulfátot leszűrjük és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot Lobar-oszlopon kromatografáljuk és 50 etil-acetáttal eluáljuk. 253 mg (91,2X) cím szerinti azetidinonszármazékot kapunk, olvadáspontja 104-106 "C. A termék infravörös és magmágneses rezonancia spektruma azonos a 13(b). példa 55 szerint előállított termék megfelelő spektrumaival. 3,28 g (3S,4R)-3-[(R)-l-terc-butil-dime- 60 til-szilil—oxi—etil)—4-[ (fenil-tio)—etinil]—2—azeti— dinon 75,0 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához nitrogénatmoszférában 3,5 ml trifluor-ecetsavat adunk jeges hűtés és keverés közben. Az elegyet ezután jeges hűtés 65 28
