201759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszer- készítmények előállítására
7 HU 201759 B 8 C=5-[[N-raetil-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-acetil]-5,10-dihidro-l lH-dibenzo[b, e][l,4]diazepin-ll-on-hidroklorid Összehasonlító anyagként a következők szolgáltak: D=ll-[[2-[Dietil-amino)-metil]-piperidino]-acetil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4)benzodiaz<:{»in Pt-oH (lásd: 4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) E=ll-[(4-Metil-piperazin-l-il)-acetil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on (pirenzepin, lásd: 3 660 380 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) F=Atropin 1. táblázat Receptorkötődési vizsgálatok in vitro körülmények között: IC50 (nmol.l"1) Hatóanyag Agykéreg Szív Állkapocs alatti szövet A 50 9 80 B 70 10 100 C 8 3 20 D 1200 140 5000 E 100 1500 200 F 2 4 4 Az 1. táblázat adatai bizonyítják, hogy az (I) általános képletü, új vegyületek a különböző szervekből származó muszkarin receptorokkal szemben eltérően viselkednek. Ez világosan kifejezésre jut a szívből készült preparátum esetén mért, az agykéreghez, illetve az állkapocs alatti szövetekhez képest lényegesen alacsonyabb ICso értékek révén. 2. táblázat Mj/Mz szelektivitás és a nyálelválasztás' gátlása patkányokon: Hatóanyag-log Szív EDm (mol.kg' Vérnyomás ■M Nyálelválasztás A 7,91 7,06 6,8 D 6,42 5,63 5,00 E 5,60 6,94 6,22 F 7,94 7,34 7,60 3. táblázat Az acetilkolin hólyagra, hörgőkre és szívfrekvenciára gyakorolt hatásának gátlása ten gerimalacokon: Hatóanyag-log Szív EDso (mol.kg- Hörgók ‘) Hólyag A 7,7 7,6 6,85 B 7,0 6,72 6,08 C 7,54 7,53 6,63 D 5,84 5,58 4,73 E 5,85 6,57 5,36 F 7,70 7,96 7,03 A farmakológiai vizsgálatok eredményeként a 2. és 3. táblázatból megállapítható, hogy - teljes összhangban a receptorkötódési vizsgálatok eredményeivel - a vizsgált vegyületek a szívfrekvenciát már olyan dózisszinten fokozzák, amelynél a nyálelválasztásra gyakorolt gátló hatás még egyáltalán nem jelentkezik. Ezenkívül a 3. táblázatba foglalt farmakológiai adatok arra is utalnak, hogy meglepően nagy különbség mutatkozik a szív izomzata, illetve a simaizmok reagálása között. A vizsgált vegyületek hatáserósség tekintetében lényegesen felülmúlják a már ismert D jelű vegyületet, miközben a terápiás felhasználás szempontjából döntő jelentőségű szelektivitásukat megőrzik. Ez azzal a következménnyel jár, hogy a beteget kisebb dózisokkal szükséges terhelni, és igy a muszkarinszerű mellékhatások megjelenésének veszélye nem áll fenn. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a szervezet jól elviseli, ezért a farmakológiai vizsgálatok során toxikus mellékhatásokra utaló tünetek még a legmagasabb dózisok esetében sem voltak észlelhetők. Az alábbi példák a találmány jobb megértését szolgálják. Minden előállított vegyületnek kielégítő elementáranalizise volt, ezenkívül a szerkezetüket infravörös, ultraibolya- és 1H-NMR-spektrumokkal, valamint gyakorta tömegspektrummal igazoltuk. I, példa 8-Metil-ll -[[[2- (1 -metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-acetil]-5,ll-dihidro-6H-pirido(2,3-b]II, 4]benzodiazepin-6-on 9,0 g (0,03 mól) ll-(klór-acetil)-8-metil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont, 3,2 g nátrium-karbonátot, 5,1 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
