201758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201758 B 4 stabilisak, vagyis elkülöníthetők legyenek. Azt találtuk, hogy azok az (I) általános képletű vegyüietek, amelyek képletében X jelentése nitrogénatom, és a diazepingyűrűvel szomszédos helyek szubsztituálatlanok, az inverzióhoz szükséges aktiválási energia olyan nagy mértékben lecsökkent, hogy szobahőmérsékleten a diasztereomerek ki sem mutathatók, nem hogy preparative elkülönithetök lennének. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletül, aminoacilezett, kondenzált gyűrűs diazepinonok tehát legfeljebb három királis alkotóelemet tartalmazhatnak, amelyek közül az egyik konfigurációja szobahőmérsékleten esetleg nem stabil. Mindazonáltal azt mondhatjuk, hogy ezek a vegyüietek diasztereomerekként és/vagy (+)- és (-)-enantiomerek formájában létezhetnek. Az egyes diasztereomereket azok eltérő fizikai-kémiai tulajdonságaik alapján, például frakcionált kristályosítással, valamint nagynyomású-folyadékkromatográfiás, oszlopkromatográfiás vagy gázkromatográfiás eljárásokkal különíthetjük el. Az (I) általános képletű vegyüietek racemátjainak felbontását ismert eljárások segítségével érhetjük el, például alkalmazhatunk optikailag aktiv savakat, így (+)- vagy (-)-borkősavat, vagy annak valamilyen származékát, például (+)- vagy (-)-diacetil-borkósavat, illetve ( + )- vagy (-)-metil-hidrogén-tartarátot, valamint ( + )-kámforszulfonsavat. Az optikai izomerek elválasztására általánosan alkalmazott eljárást követve, az (I) általános képletű racemátot valamilyen oldószerben az imént említett optikailag aktív savak valamelyikének ekvimoláris mennyiségével reagáltatjuk, majd a kapott kristályos diasztereomer sókat elválasztjuk, kihasználva azok eltérő oldékonyságát. Ezt a műveletet minden olyan oldószerben elvégezhetjük, amelyben a sók oldhatósága közötti különbség elég nagy az elválasztáshoz. Célszerű metanolt vagy etanolt, illetve ezek elegyét, például 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazni. A diasztereomer sókat ezt követően külön-külön feloldjuk vízben, és valamilyen bázissal, például nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal az oldatot semlegesítjük, miáltal a vegyületet megfelelő ( + )- vagy (-)-módosulatát szabad bázis formájában kapjuk meg. Egy (I) általános képletű vegyűlet valamely enantiomerjét, illetőleg két optikailag aktív diasztereomerböl álló keverékét úgy is előállíthatjuk azonban, hogy az előzőekben mér ismertetett szintéziseket a (III) általános képletű vegyületeknek csak az egyik, a megfelelő izomerjéból kiindulva valósítjuk meg. A (II) általános képletű halogén-acil-vegvület.eket ismert eljárásokkal (lásd: 4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás) állítjuk elő. A (III) általános képletű köztitermékek szintézise a szakterület művelői előtt általánosan ismert, így például könnyen előállíthatjuk azokat a megfelelő heterociklusos karbonsavak alkil-amidjainak a redukciójával. A megfelelő heterociklusos karbonsavak vagy beszerezhetők a kereskedelemből, vagy a szakirodalomban közölt eljárásokkal előállithatóak. Például, ha valamely szubsztituálatlan, heteroatomot magában foglaló cikloalkánt 1,2-dehidro-szérmazékká, vagy ánnak trimerjévé alakítunk, és malonsav-észterrel reagáltatjuk, akkor ily módon megkaphatjuk a megfelelő alfa-heterocikloalkil-ecetsav észterét [H. Fukawa, Y. Terao, K. Achiwa és M. Sekiya: Chem. Pharm. Bull. 31, 94 (1983)]. A hosszabb alkilláncot tartalmazó vegyüietek előállítása végett úgy járunk el, hogy a fenti észtert először litium-(tetrahidrido-aluminát)-tal redukáljuk, a keletkezett alkoholt kálium-cianiddal reagáltatjuk. A. Mizuno, Y. Hamada és T. Shiori: Synthesis 1980, 1007, majd az igy kapott nitrilt hidrolizáljuk. A fenti módon előállított karbonsavakból, illetve karbonsav-észterekből a nitrogénatom alkilezése után, a szakemberek előtt általánosan ismert eljárásokkal állíthatjuk elő a megfelelő karbonsavamidokat. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 alkilcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő primér amin reagáltatásával képződő karboxamidot lítium-(tetrahidrido-aluminát)-tal vagy diboránnal redukáljuk. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű, kondenzált gyűrűs diazepinont, illetve azok valamely fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alakíthatjuk a szokásos gyógyászati készítmények valamelyikévé, ami lehet például oldat, kúp, tabletta, drazsé, kapszula, illetve tea formájában bevehető gyógyszer. A napi dózis általában 0,02 és 5 mg/kg, előnyösen 0,02 és 2,5 mg/kg között lehet, de legvalószínűbb a testtömegkilogrammonként 0,5 és 1,0 g közötti dózis, amelyet egy vagy több, előnyösen legfeljebb 3 részre elosztva adunk a betegnek a kívánt hatás elérése végett. Az (I) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok és savaddíciós sóik értékes farmakológiái tulajdonságokat mutatnak. Különösen figyelemre méltó a szivfrekvenciára gyakorolt előnyös hatásuk, és mivel a gyomorsav-, valamint a nyálelválasztást nem gátolják, továbbá nem okoznak pupillatágulatot, mint vagustónust befolyásoló ritmusszabályozók a bradikardia és bradiaritmia kezelésére alkalmasak mind a humán, mind az állatorvosi gyakorlatban. A vegyüietek egy része ezenkívül a perifériás szervekre, mindenekelőtt a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
