201757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-kinolin-, -akridin-, -benzoxazin-, -benztiazin-, indolo- - benzoxazin-, -benzazepin- és pirrolofenotiazin-,-karboxamidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

9

HU 201757 B

10

3. elöáUílásmód

2,3-dihidro-2-fluor-5-oxo-3-trifluormetil-pirrolo(l,2,3-de)-l,4-benzoüazin-6-karbonsavetilészter 5

Nátrium-etoxidnak, amelyet 0,35 g fémnátriumból és 30 ml etanolból állítottunk elő, az oldatához hozzáadunk 1,37 g 2. elöállitásmód szerint kapott cim szerinti terméket, 10 majd 1,77 g dietil-karbonátot. Az oldatot 65 °C-on melegítjük 3 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, jeges vízbe öntjük, hig HCl-oldattal körülbelül 3-as pH-ra savanyítjuk és a keletkező szilárd anyagot szü- 15 réssel összegyűjtjük.

Hl NMR (CDCb, 60 MHz), ppm {&): 6,9-7,2 J=8Hz, 3H), 4,1 (q, J=8Hz, 2H), 4,3 (s, 1H),

6,9-7,2 (ni, 3H).

Hasonlóan állítjuk elő a következő ve- 20 gyületeket is:

etil-2,3-dihidro-pirrolo[l,2,3-de]-l,4--benzotiazin-5(6H)-on-6-karboxilátot,

Hl NMR (CDCb, 60 MHz), ppm (5): 1,3 (t,

J=8Hz, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,9-4,2 (m, 5H), 6,9- 25 -7,1 (m, 3H);

etil-2,3-dihidro-3,8-dimetil-pirrolo[ 1,2,3- -deJ-l,4-benzoxazin-5(6H)-on-6-karboxilátot,

Hl NMR (CDCb, 60 MHz), ppm (é): 1,2 (t,

J=8Hz, 3H), 1,5 (d, J=12Hz, 3H), 2,4 (s, 3H), 30 4,1 (m, 3H), 4,2 (m, 2H), 6,8 (m, 2H);

etil-2-oxo-l,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]-kinolin-l-karboxilátot,

*H NMR (CDCb, 60 MHz), ppm (á): 1,5 (t,

J=7Hz, 3H), 2,1 (m, 2H), 2,9 (in, 2H), 3,9 (t, 35 J=7Hz, 2H), 4,2 (m, 2H), 7,2 (m, 3H);

etil-2-oxo-7-fluor-l,2,5,6-tetrahidro-4H--pirrolo(3,2,l-ij]-kinolin-l-karboxilátot,

Op. 118-120 °C;

etil-2-oxo-7-metil-l,2,5,6-tetrahidro-4H- 40

-pirrolo[3,2,l-ij]-kinolin-l-karboxilátot,

‘H NMR (CDCb, 60 MHz), ppm, (é): 1,5 (t,

J=7Hz, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,4 (5, 3H), 2,9 (m,

2H), 3,9 (t, J=7Hz, 2H), 4,2 (m, 2H), 7,2 (dd, J=2Hz, 2H). 45

50

4. előéllításmód

Metil-pivroIo[3,2,l-klJfenotiazin-l-on-2-karboxilát

0,39 g nátrium-hidrid 20 ml dimetil-formamiddal (DMF) készített szuszpenziójához hozzáadunk 1,4 g pirrolo(3,2,l-kl]fenotiazint, amelyet a 2. elóállitásmód szerint kaptunk, és a keletkező sötétvörös színű oldatot szobahőmérsékleten keverjük 0,5 óra hosszat. A kapott oldathoz hozzáadunk 0,95 g metil-kloroformátot 10 perc leforgása alatt cseppenként. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána 200 ml jeges vizbe öntjük. A keletkező elegyet 2,0 pH-ra savanyítjuk tömény HCl-oldattal és az elegyet ezután 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, ily módon 0,06 g cim szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. Op. 124-127 °C.

5. elóállitásmód

Etil-6H-pirrolo[3,2,l-de]akridin-l(2ll)-on-2--kavboxilát

0,35 g fémnátriumból és 10 ml etanolból készített nátrium-etoxid etanollal elóállitott friss oldatához hozzáadunk adagonként 10 perc alatt 1,2 g 6H-pirrolo[3,2,l-de]akridin-l(2H)-ont. A keletkező sötétvörös színű oldathoz lassú ütemben hozzáadunk 1,77 g dietil-karbonátot és az oldatot visszafolyatás közben melegítjük 3 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 2-es pH-ra savanyítjuk tömény HCl-oldattal, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat vízzel mossuk, utána egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk, ily módon világos borostyánszinű szilárd anyagot kapunk 1,8 g mennyiségben.

Op. 113-118 °C.

6. elóállitásmód

A 4. vagy az 5. elóállitásmód szerint járunk el és így a (XII) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítjuk elő, amelyeket a következő táblázatban adunk meg.

Vegyület

X

R1

R5>

R6

Olvadáspont

°C

Módszer

P21

s

H

H

CH3

144-145

4. elóállitásmód

P22-CH2-H

H

CH3

89-92

4. elóállitásmód

P23-CHz-F

F

C2II5

134-136

5. előállításmód

P24-CH2-CH2-H

H

CH3

121-123

4 elóállitásmód

1