201755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-piperidinil)-biciklusos 2-imidazol-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 201755 B 24 C. Farmakológiai példák A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hisztamin-ellenes hatását a kővetkező vizsgálatokkal bizonyítottuk. 16. példa Védelem egereknél 48/80 vegyület által kiváltott halálozással szemben A 48/80 vegyületet, amely 4-metoxi-N-metil-benzol-etán-amin és formaldeid kondenzációs terméke, hatásos hisztamin felszabadító anyagként Írják le (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958). A 48/80 vegyület által kiváltott halálos kimenetelű vérkeringés károsodás elleni védelem jó módszer a vizsgálandó vegyületek hisztamin-ellenes hatásának jellemzésére. A kísérletekhez inberd Wistar törzshöz tartozó him egereket alkalmaztunk (240-260 g), a kísérleti állatokat egy éjszakán ót éheztettük, majd légkondicionált laboratóriumba vittük őket (hőmérséklet 21±1 °C, relativ nedvességtartalom: 65±5%). A kísérleti állatokat szubkután vagy orálisan a vizsgálandó vegyülettel vagy annak oldószerével (fiziológiás sóoldat) kezeltük. Egy órával a kezelés után minden állatnak intravénás injekció formájában 48/80 vegyületet adagoltunk 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g testtömeg) frissen készített vizes oldat formájában. A kontrollkisérletnél, amelyben 250, csak oldószerrel kezelt kísérleti állatnak a fenti standard dózisú 48/80 vegyületet adagoltuk, csupán 2,8%-a az állatoknak maradt életben 4 óra elteltével. Ezek alapján a 4 óra túli életbenmaradást a beadagolt gyógyszerkészítmények védóhatásának tulajdonítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek EDso-értékeit a következő 2. táblázatban foglaljuk össze. Az EDso-értékek mg/kg testtömegben fejezik ki azt a mennyiséget, amelynél a vizsgált vegyület a kísérleti állatoknál a 48/80 vegyület által kiváltott halálozással szemben 50%-os védelmet nyújt. 2. táblázat 48/80 vegyület EDx vizsgálata egereknél Példa EDw (mg/testtómegkg) száma 1 0.005 4 0.0025 5 0.005 6 0.04 7 0.02 8 0.04 Példa száma EDso (mg/testtömegkg) 9 0.02 10 0.04 11 0.01 13 0.04 15 0.04 18 0.01 22 0.04 26 0.04 29 0.04 36 0.04 37 0.02 38 0.02 39 0.04 40 0.02 41 0.01 42 0.04 46 0.04 53 0.04 56 0.04 62 0.005 63 0.04 64 0.04 D. Készítmény előállítási példák A következő példákban a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítási eljárását illusztráljuk. A készítmény előállítási példákban a .hatóanyag’ megjelölés minden esetben valamely, találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületre vagy annak sójára vonatkozik. 17. példa Orális adagolásra alkalmas cseppkészitmény 500 g hatóanyagot feloldunk 0,5 1 2--hidroxi-propánsavban és 1,5 1 polietilénglikolban 60-80 °C hőmérsékleten, majd a kapott oldatot 30-40 °C-ra visszahűtjük, hozzáadunk 35 1 polietilénglikolt és jól elkeverjük. A kapott keverékhez ezután 2,5 1 desztillált vízben oldott 1750 g nátrium-szacharint adagolunk keverés közben, majd 2,5 1 kakaóiz anyagot és 50 1 mennyiségig szükséges mennyiségben polietilénglikolt adagolunk hozzá. Ily módon orális adagolásra alkalmas cseppkészitményt nyerünk, amely 10 mg hatóanyagot tartalmaz ml-ként. A kapott oldatot ezután a megfelelő méretű tartályedényekbe szűrjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
