201754. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás transz-hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H- kinolizin-3(4H)-on és savaddiciós sói előállítására
7 HU 201754 B 3. Példa A eljárás 300 ml 2:3 metanol : víz elegyben 31,5 g (0,24 mól) 3-ciklopentén-l-karbonsav-metil-észtert oldunk. Az oldatot kevertetés közben ózonnal kezeljük -5-0 °C-on mindaddig, amíg a gázkromatográfiái elemzéssel mér egyáltalán nem mutatható ki 3-ciklopentén-l-karbonsav-metil-észter (kb. 2 óra). A távozó gázokat 2 liter csillapító oldaton vezetjük keresztül amelyet 500 g nátrium-tioszulfátból, 10 g kálium-jodidból és 4 1 vizböl készítünk. Ezután az oldatot kb. 10 percig oxigénnel tisztítjuk a felesleges ózon eltávolítására, majd 150 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá. A kevertetést 15 percig folytatjuk, azután a felesleges dimetil-szulfidot és metanolt 25- -30 °C-on, vákuum mellett eltávolítjuk (kb. 25 perc alatt). A visszamaradó, színtelen dialdehid-észter oldatot 100 ml vízzel hígítjuk és erós kevertetés közben egymás után hozzáadunk 255,0 g kélium-hidrogén-ftalátot, 37,6 g glicin-metil-észter-hidrokloridot és 43,8 g aceton-l,3-dikarbonsavat. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 20 órán át kevertetjük, mialatt szén-dioxid fejlődik. Ezután 10%-os vizes kálium-karbonát oldat hozzáadásával meglúgositjuk pH 8-8,5-re és 3 x 500 ml etil-acetéttal extraháljuk. A szárított, magnézium-szulfátos kivonatok bepárlása után 40,2 g 7-metoxi-karbonil-9-(metoxi-karbonil-metil)-9- -azabiciklo[3.3.1]nonán-3-ont kapunk ámbraszinű olaj alakjában (kitermelés 60%), melynek vékonyréteg-kromatográfiával (15% aceton metilén-kloridban) és mágneses magrezonancia elemzéssel kimutatott tisztasága 95%-nál nagyobb. B eljárás 72,0 g (0,317 mól) perjódsavból és 450 ml etil-acetátból szuszpenziót készítünk' és 5-10 °C-ra hűtjük. Mechanikus kevertetés közben hozzátesszük 45,0 g (0,317 mol) 1- -metoxi-karbonil-3-ciklokpentén-oxid és 45 ml etil-acetát oldatát. A keveréket kb. 10 °C-on tartjuk addig, amíg a kiinduló oxidból gázkromatográfiás elemzéssel kimutathatóan nem marad vissza semmi (kb. 1 1/4 óra). A keveréket Celit párnán átszűrjük egy lombikba, amely 12,5 g poli(4-vinil-piridin)-t tartalmaz. Az elegyet 10 percig erőteljesen kevertetjük szobahőmérsékleten, azután Celiten átszűrjük 1,1 liter vízbe. Az etil-acetétot vákuumban (kb. 20 mm), 30-35 °C-on ledesztilláljuk. Miután az ÖBszes etil-acetétot eltávolltottuk, kis mennyiségű, vízben oldhatatlan olaj borítja a desztilláló lombik falát. A vizes dialdehid-észter oldatot ebből az olajból 3 literes reakciós lombikba dekán táljuk. Az oldathoz erős kevertetés mellett egymás után hozzáadunk 323,1 g (158 mól) káliura-hidrogén-ftalátot, 47,7 g (0,38 mól) glicin-metil-észter-hidrokloridot és 55,4 g (0,38 mól) 6 aceton-l,3-dikarbonsavat. Az elegyet 18 órán ét szobahőmérsékleten kevertetjük, azután 5N nátrium-hidroxiddal pH 8,4-re lúgosltjuk, nátrium-kloriddal telítjük és 5 x 500 ml etil- 5 -acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és töményitjük. 43,2 g tiszta 7- -metoxi-karbonil-9-(metoxi-karbonil-metil)-9- -azabiciklo[3.3.1] nonán-3-ont kapunk ámbra- 10 színű, viszkózus olaj alakjában [vékonyréteg-kromatográfiával (5%-os MeOH CHíClz-ben) és mágneses magrezonancia elemzéssel]. Kitermelés 51%. 15 4. Példa Hideg (0-5 °C) oldatot készítünk 8,8 g (0,032 mól) 7-metoxi-karbonil-9-(metoxi-kar- 20 bonil-metil)-9-azabiciklo[3.3.1]nonán-3-onból és 100 ml metanolból. Erős kevertetés közben egyenlő részletekben hozzáadunk 2,2 g nátrium-bórhidridet 1 óra alatt, 10 perces időközönként. A kevertetést további 1 óráig 25 folytatjuk, ezután a metanolt csökkentett nyomás mellett eltávolítjuk. A maradékot 20 ml vízben feloldjuk, a kapott oldatot 0- -5 °C-ra hűtjük és pH 1-2-re.savanyítjuk 5N sósav hozzáadásával. A savas oldatot ezután 30 azonnal pH 8-9-re lú gosítjuk telített kálium-karbonát oldattal. 3 x 100 ml etil-acetáttal végzett extrahálás és a szárított magnézium-szulfátos kivonatok bepárlása után 6,9 g 7- -metoxi-karbonil-9-(metoxi-karbonil-metil)-9- 35 -azabiciklo[3.3.1]nonán-3-olt kapunk ámbraszinű olaj alakjában. Kitermelés 78%. 8 5. Példa 40 Nitrogén atomoszférában oldatot készítünk 8,5 g 7-metoxi-karbonil-9-(metoxi-karbonil-metil)-9-azabiciklo[3.3.1]nonán-3-olból, 70 ml metilén-kloridból és 50 ml formaldehid- 45 -dimetil-acetálból. Erős kevertetéB közben 2- -3 perc alatt cseppenként hozzáadunk 2,4 ml (3,5 g, 0*037 mól) 98%-os metánszulfonsavat. A kapott elegyet 8,5 g-nyi 4A molekulaszűrőn Soxhlet készülékben 20 órán keresztül reflu- 50 xáljuk. A kapott oldatot kb. pH 8,0-ra lúgosítjuk 5N nátrium-hidroxid hozzáadásával, azután a metilén-klorid és formaldehid-dimetil-acetál nagy részét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vizzel hígítjuk és 2 x 55 x 125 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szárított nátrium-szulfátos kivonatok bepárlása után 8,2 g nyers 3-metoxi-metoxi-7-metoxi-kar bonil-9- (metoxi-kar bonil-metil )-9-azabiciklo[3.3.1]nonán-3-olt kapunk ámbraszinű 60 olaj alakjában, kitermelés 84%. 6. Példa 250 ml metilén-kloridban oldott 26,1 g nyers 7-metoxi-karbonil-9-(metoxi-karbonil-
