201753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-piridil-1,3-tiazol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
kroraatografélva (eluens: kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegye) tisztítjuk. 576 mg (81X) 2-(4-hidroxi-butil)-4-(4--metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk, olaj formájában. NMR-spektrum (CDCb)é (ppm): 1,87 (5H); 3,07 (2H); 3,70 (2H); 3,77 (3H); 6,80 (2H); 7,23 (4H). 9 juk, és a maradékot metanol és etil-acetát elegyéböl átkristályositjuk. 180 g (80%) 2-amino-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil-l,3-tiazol-hídrogén-kloridot ka- 5 punk, olvadáspontja 145-150 °C. 10 10. példa HU 201753 B 7. példa 1 g 2-araino-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt oldunk 5 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz jeges hűtés közben 580 mg etoxi-karbonil-acetil-kloridot adunk, majd 30 percen keresztül keverjük, ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A kapott anyagot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd tetrahidrofuránból átkristályositjuk. 850 g (61,0%) 2-(etoxi-karbonil-acetil-amino)-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3- -tiazolt kapunk, olvadáspontja 202-203 °C. 8. példa 10 40 ml acetonilrilben 661 mg N-metil-tio-karbamidot oldunk. Az oldatban 2,9 g 2- -bróm-l-(5-indanil)-2-(3-piridil)-etanon-hidrogén-bromidot szuszpendálunk, majd lassan 1 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá. Ezután 15 az oldatot 2 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk keverés közben, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az 20 elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéböl átkristályositjuk. 25 1,8 g (80%) 4-(5-indanil)-2-(metil-amino)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk, olvadáspontja 169-170 °C. 15 ml acetonitrilhez 1,0 g 2-bróm-l-(4- -metoxi-fenil)-2-(3-piridil)-etanon-hidrogén-bromidot és 387 mg 1-piperazin-karbotioaraidot adunk, majd 0,4 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá keverés közben. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt, keverés közben forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 2 ml piridinben oldjuk, és az oldatot jéggel hütjük, majd 0,3 ml acetil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A koncentrátumot szilikagélen; oszlopkromatográfiás eljárással (etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva) tisztítjuk. 300 mg (28%) 2-(4-acetil-piperazino)-4- -(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk, olaj formájában. NMR-spektrum (CDCb)é (ppm): 1,33 (3H); 3,60 (8H); 3,77 (3H); 6,80 (2H); 7,15 (1H); 7,38 (2H); 7,53 (1H); 8,43 (1H); 8,53 (1H). 9. példa 3,2 ml 1%-os sósavat tartalmazó metanolban 2-amino-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-1,3-tiazolt oldunk. Az oldószert ledesztillál-11. példa 40 ml acetonitrilben 1,12 g (benzil-oxi-karbonil-amino)-tioacetamidot oldunk. Az oldatban 2,0 g 2-bróm-l-(4-metoxi-fenil)-2-(3--piridill-etanon-hidrogén-bromidot szuszpendálunk, majd keverés közben 0,8 ml trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt, keverés közben forraljuk. A kapott anyagot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, hogy lehűljön, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéból átkristályositjuk. 1,3 g (56%) 2-(benzil-oxi-karbonil-amino-metil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk, olvadáspontja 93-94 °C. 12. példa 10 ml tetrahidrofuránban 1,2 g 11. példa szerint előállított 2-(benzíl-oxi-karbonil-amino-metil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3- -tiazolt oldunk. Az oldathoz 10 ml 5 n sósavat adunk, majd az elegyet 2 órán keresztül 80 °C-on keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, a maradék vizes fázist 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilika-30 35 40 45 50 55 60 65 7
