201753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-piridil-1,3-tiazol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 6 HU 201753 B formájában. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját gyógyászatilag alkalmas hordozókkal szokványos módon összekeverjük. Orális kezelés esetén a napi dózis 1-10 mg/kg (például 50-500 mg/nap/felnőtt) és nem-orális kezelés esetén 1-20 mg/kg (például 5- -200 mg/nap/felnött). A kezelést naponta 1-3 alkalommal megismételhetjük. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen kiváló tromboxán-szintetáz gátló hatással rendelkezik a 4—[4—fenil—5— (3— -piridil)-l,3-tiazol-2-il]-vajsav és a 4—f4—(4— -metoxi-fenil]-5-(3-piridil)-l,3-tiazol-2-il]-vajsav. Különösen kiváló vérlemezke-aggregáeiót gátló hatással rendelkezik a 2-fenil-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazol, 2-ciklohexil-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-1,3-tiazol, és a 2-ciklohexil-4-fenil-5-(3-piridil)-l,3-tiazol. Különösen jó fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és fekélygátló hatással rendelkezik a 2-amino-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3--tiazol, 2-metil-amino-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-1,3-tiazol, 2—etil—4—(4-metoxi-fenil)-5- (3-piridil)-1,3-tiazol, 2-metil-amino-4-[ 3,4- (metilén-dioxi )-fenil]-5- - (3-piridil)-1,3-tiazol, 2-metil-amino-4-(3,4-trimetilén-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazol, 2-etil-amino-4-[ 3,4-(metilén-dioxi )-fenil]-5-(3- —piridil)—1,3-tiazol, és a 2-(etil-amino)-4-(5-indanil)-5-(3-piridil)-l,3- -tiazol. A (II) általános képletű vegyületeket például az 1. reakcióvázlaton ismertetett módon állíthatjuk elő. A képletekben R2, R3 és X jelentése a fentiekben megadott, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport - például metoxi- vagy etoxicsoport -, vagy dimetil-amino-, dietil-amino-, N-fenil- N-metil-amino-, N-(metoxi-metil)-amino-, pirrolidino-, morfolino- vagy metil-aziridino-csoport. A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet litium-diizopropil-aminnal reagáltatunk. A reakciót általában oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban vagy vízmentes dietil-éterben hajtjuk végre, -70 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten. A (VI) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű vegyületté úgy alakítjuk ét, hogy a (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ezt a reakciót általában oldószerben - például uz előző reakció során megadott oldószerek, igy vízmentes tetrahidrofurán vagy vízmentes dietil-éter - hajtjuk végre, 5 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten. A (VIII) általános képletű vegyületet egy halogénnel reagáltatva a (II) általános képletű vegyületet álltihatunk elő. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a halogént, például 10 klórt vagy brómot a (VIII) általános képletű vegyülettel oldószerben, például ecetsavban reagáltatjuk. A reakcióhőmérséklet általában 10-100 °C közötti, a reakcióidő általában 1-10 óra. A reakcióterméket éter, izopropil-éter 15 vagy hasonló oldószerek hozzáadásával oldhatatlan sóként különítjük el, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etanolból, etil-acetátból, metanolból vagy hasonló oldószerekből kristályosítjuk ki. 20 A (III) általános képlettel jellemezhető vegyületeket a 2. reakcióvézlat szerint ismertetett módon állíthatjuk elő. A képletekben R1’ jelentése a fentiekben megadott, 25 R5 jelentése metoxi-, etoxi- vagy fenilcsoport, R® jelentése ciklikus amino-, diszubsztituált rövidszénláncú alkil-amino- vagy difenil-amino-csoport, 30 Rí jelentése az R1' jelentésében megadottal megegyezik, azzal a megkötéssel, hogy diszubsztituált aminocsoport nem lehet. A (XI) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű 35 vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót szerves oldószerben hajtjuk végre, oldószerként például metilén-kloridot vagy kloroformot alkalmazhatunk. A (X) és (IX) általános képletű vegyü- 40 letek mólaránya a reakcióban 1,0-1,5:1. A reakciót általában 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és a reakcióidő általában 1-5 óra. A (XI) általános képletű vegyületból a 45 (ni) általános képletű vegyületeket szokásos módon savval vagy lúggal hidrolizálva állítjuk elő. Lúgos hidrolízishez nátrium- vagy kálium- híd roxidot, savas hidrolízishez sósavat vagy hidrogén-bromidot alkalmazhatunk. 01- 50 dószerként vizet vagy vizes szerves oldószert (etanolt, metanolt, dioxánt, stb.) használhatunk. A (III) általános képletű vegyületek előállítására egy (XII) általános képletű vegyü- 55 letet hidrogén-szulfiddal reagáltatunk bázikus körülmények között. Bázisként előnyösen trietil-amint vagy piridint, oldószerként például metilén-kloridot, kloroformot, trietil-amint vagy piridint alkalmazhatunk. A reak- 60 ciót általában -10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre atmoszferikus vagy megnövelt nyomáson. A (III) általános képletű vegyületeket a (XIII) általános képletű vegyületekból úgy 65 állitjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű 5
