201749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éterszármazékok és tioéterszármazékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

11

HU 201749 B

12

3-(2-Metoxi-fenoxi)-l-merkapto-2-propanol

előállítása

4 g fenti termék és 50 ml acetonitril oldatához 2 g kálium-tioacetétot és 0,7 g tetrabutil-ammónium-bromidot adunk, majd az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szárazra párlás után kapott maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk, és a szerves fázist szárazra pároljuk, így 2,5 g hozammal olajszerű maradékként 1- -(acetil-tio)-3-(2-metoxi-fenoxi)-2-propanolt kapunk. Ezt a maradékot 50 ml dimetoxi-etánban oldjuk, 10 ml 28%-os vizes ammónium-hidroxidot adunk hozzá, és 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot oszlopkromatogréfiával tisztítjuk, ehhez szorbensként 230-400 mesh finomságú szilikagélt, és eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. így

1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.

8. példa

Az 1. példa szerint előállított, megfelelő

3-(4-metoxo-fenoxi)-propán-l,2-diollal a 7. példa szerint eljárva jutunk az alábbi ver gyülethez:- 3-(4-metoxi-fenoxi)-l-merkapto-2-propanol;

9. példa

100 g 3-(2-metoxi-fenoxi)-propán-l,2-diol, 3 g szulfoszalicilsav és 2-bróm-etanál-dietil-acetál keverékét 4 órán át 100 °C-on melegitjük, és közben a reakció során képződött etanolt ledesztilláljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterból átkristályositva 15,4 g (Z,E)-2-(bróm-metil)-4 - (2- me toxi-f e noxi) - metil-1,3- dioxolán t kapunk, op.: 45-53 °C. E termékből 10 g-ot 25 ml szén-tetrakloridban oldunk, és 400 g szilikagélból készült oszlopon adszorbeáljuk, majd etil-acetát és petroléter 1:1 arányú elegyével eluáljuk. így 4 g (E)-2-(bróm-metil)-4- (2-metoxi-fenoxi )-metil- 1,3-dioxolént (op.:

52-53 °C) és 4 g (Z)-2-(bróm-metil)-4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-l,3-dioxolént (op.: 60-61 °C) etanolból való átkristályosítás után kapunk.

10. példa

A megfelelő 3-szubsztituált-propén-l,2- -diolt a 9. példában leirt módon kezelve kapjuk az alábbi vegyületet:- (Z,E)-2- (bróm-metil)-4-(4-metoxi-f enoxi)-metil]-l,3-dioxolán.

11. példa

(Z,E)-2-(Acetoxi-metil)-4-(4-metoxi-fenoxi)-nietil-1,3-dioxolán előállítása

13,5 g kálium-acetát és 20 g (Z,E)-2- -(bróm-metil )-4-(4-metoxi-fenoxi)-metil-l,3-dioxolán 100 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenzióját 2 órán át 100 °C hőmérsékleten keverés közben melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 250 ml jeges vízbe öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, és a nyers maradékot oszlopkromatográfiéval tisztítjuk. Ehhez 0,06-0,1 mm szemcseméretű szilikagélt, és eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 15 g hozammal, világos, olajszerű termékként kapjuk a cim szerinti vegyületet.

IR színkép: 1735 cnr1 (vl C=0), 1240 cm-1

(C-0 aszim.), 1100 cnr1 (C-O-C aliciklusos éter).

*H-NMR (CDCto, & ppm): 2,34 311 (s) C/ftCO.

(Z,E)-2-(Hidroxi-metil)-4-(4-metoxi-fenoxi)-metil-1,3-dioxolán előállítása

A fenti terméket dimetil-szulfoxidban oldjuk, 17 g kálium-karbonát 60 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, és 3 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Az így kapott vizes oldatot nátrium-kloriddal telítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, csontszénnel derítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel alaposan eldörzsölve 12 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 44-49 °C.

12. példa

A 9. vagy 10. példa szerint előállított 4- -szubsztituált-2-( halogén-metil)-1,3-dioxolán-származékokat a 11. példa szerint reagáltatva kapjuk az alábbi vegyületeket:

(E)—2— (hidroxi-metil )-4- (2-metoxi-fenoxi )-metil-l,3-dioxolán, op.: 68-69 °C; (Z)-2-(hidroxi-metil)-4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-l,3-dioxolén, op.: 57-59 °C; (Z,E)-2-(hidroxi-metil)-4-(2-metoxi-fenoxi )-metil-1,3-dioxolán;

13. példa

(Z,E)-4-(Acetil-tio)-metil-2-(2-metoxi-fenoxi)- metil-1,3-dioxolán clóálli tása

6,84 g (Z,E)-4-(bróm-metil)-2-(2-metoxifenoxi)-metil-l ,3-dioxolán, 6,08 g kálium-tioacetát és 300 ml acetonitril szuszpenzióját 5 órán át közömbös gázatmoszférában keverés

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8