201746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201746 H 2 A találmány tárgya eljárás az (II általános képletű - ahol R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és adott esetben fenil- vagy tienilcsoporttal egyszeresen helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, és X jelentése oxigénatom vagy kénatom - vegyületek és savaddiciós sóik előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek alatt azok lehetséges tautomer alakjai is értendők. R1 és R2 jelentése például a következő csoportok valamelyike lehet: helyettesítetlen vagy fenil- vagy tienilcsoporttal helyettesített metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, szek-butil-, pentil-, hexil-, 2-metil-butil-, 2,2-dimetil-propil-csoport. A találmány szerinti (I) általános képlett! vegyületek sói savaddiciós sók, és a szokásosan használt szervetlen és szerves savakból, mint például sósavból, brómhidrogénsavból, kénsavból citromsavból, maleinsavból vagy fumársavból származnak. A benzimidazolok dopaminerg és adrenerg folyamatokat tudnak befolyásolni, amikor is mind a központi idegrendszerre ható hatások, mind perifériás hatások is felléphetnek (PCT; nemzetközi bejelentés száma: PCT/DE 85/00275). Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek igen kis dózisban nagyobb dopaminerg hatást mutatnak, mint a Levodopa vagy a Bromocriptin, nemkívánt mellékhatások egyidejű csökkenése mellett. Hatásprofiljuk alapján a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a központi idegrendszer azon betegségeinek kezelésére, amelyeket a dopaminerg hatóanyagok befolyásolnak, mint például a morbus Parkinson, akromegália és hyperprolactinemia, valamint szív és vérkeringési megbetegedések, mint például hypertónia, szívelégtelenség, angina pectoris és átvéreztetési zavarok, különösen a vese véráramoltatásának növelésére. A találmány szerinti vegyületek hatását a szakirodalomból ismert módszerekkel határozhatjuk meg [például: Handbook of Psychopharmacology (Iversen L.L.; Iversen S.O. and Snyder S.H. eds.), 8. kötet, 295-331. oldal (1977), Plenum Press, New York and London], Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - vegyületet valamely szénsav- vagy tioszénsav-származékkal ciklizálunk, és kívánt esetben ezután a savaddiciós sót képezzük. Alkalmas szénsavszármazékokként említjük például a foszgént, karbamidot, karbonil-diimidazolt, szénsavésztereket és alkalmas tioszénsav-származékokként a tiofoszgént, tiokarbamidot, tiokarbonil-diimidazolt ill. a (III) általános képletű - ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, és R4, R5 jelentése klóratom, NH2-csoport, imidazolilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport - vegyületeket. A ciklizálást megemelt, az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük és általában kb. 3 óra alatt fejeződik be. Oldószerként iners oldószerek, mint szénhidrogének, ciklusos és nyílt láncú éterek vagy alifás, rovidszénlancú alkoholok alkalmasak, mint például a toluol, benzol, xilol, tetrahidrofurán, dioxán, metanol, etanol, propanol. Sóképzés céljából az (1) általános képletű vegyületeket például alkoholban vagy metilén-kloridban oldjuk, és a kívánt sav koncentrált alkoholos oldatát adjuk az oldathoz szobahőmérsékleten. A speciális gyógyszerkészítmények előállítása (a kívánt orális, parenterális, intravénás, stb.) adagolási módtól függően a szokásos módon lorLénik úgy, hogy a hatóanyagokat alkalmas adalék-, hordozó- és izjavitó anyagokkal a kívánt adagolási formájú gyógyszerkészítménnyé, mint tablettákká, drazsékká, kapszulákká, oldatokká, injekciós oldatokká, stb. alakítjuk. A morbus Parkinson kezelésére például a találmány szerinti vegyületeket 0,005- -50 mg/kg/nap dózisban, előnyösen 0,05- -5,0 mg/kg/nap dózisban alkalmazzuk. A kiindulási vegyületek előállítása ismert módszerekkel történik. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. .4 kiindulási vegyületek előállítása N-[2-(2,3-Diamino-fenill-etill-N,N-dipvopilamin a) 5,5 g 2,3-dinitrotoluolt 13,0 g bisz-dipropil-amino- te rcier-butoxi-metánnal 2 órán át 60 °C-on melegítünk. Lehűlés után a reakcióelegyet nagy'vákuumban megszabadítjuk az illékony komponensektől. 7,6 g ß-dipropilaniino-2,3-dinit.rosztirolt kapunk olaj alakjában. b) Az a) pont alattiak szerint nyert vegyület 7,6 g-ját 80 ml metanol, 55 ml tetrahidrofurán és 11 ml jégecet elegyében oldjuk és -20 °C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz részletekben 2,1 g nátrium-cíáno-bórhidridet adunk. Ezután az elegyet további két óráig keverjük 20 °C-on. Az oldathoz ezután 45 ml 2 normál sósavat adunk és további egy órát keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk. A vizes fázist dietii-éterrel többször extraháljuk. Az éteres fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és oxálsavat adunk hozzá. A csapadékot leszűrjük és dietii-éterrel mossuk. Ezután belőle nátrium-hidrogén-karbonát oldattal a bázist felszabadítjuk és dietii-éterrel exlraháljuk. Az oldószer eltávolítása után 1,5 g N-[2-(2,3-dinitrofenil)-etil]-N,N-dipropilamint kapunk olaj alakjában. c) A b) pont alattiak szerint nyert vegyület 0,35 g-ját. 40 ml metanolban oldjuk, és 0,05 g palládium hozzáadása után szénen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
