201745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1-aril-2-hidroxi-etil)-imidazolok, azok sói és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 201745 B 12 jük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat az 1. példában leirt módon dolgozzuk fel a továbbiakban. Az extraktumot bepóroljuk, a 7,2 g maradékot diklór-metán és hexán 1:2 tf.-arányú elegyében, szilikagél-oszlopon (ST 2,8 cm, magasság 43 cm) kromatografáljuk; diklór-metán és hexán 1:2, majd 1:1 tf.-arányú elegyével, azután tiszta diklór-metánnal, végül 2 tf.%-ig fokozatosan növekvő mennyiségű etanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 0,60 g előfrakció eluálása után 5,0 g-nyi, a kívánt vegyülettel erősen dúsított terméket eluálunk. Ezt a részt diizopropil -éterrel kristályosítva 3,10 g (40,7% hozam) tiszta l-( 3-klór-fenil )-3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-5-hexén-2-olt kapunk, o.p. 95 °C. C17H21CIN2O (304,83) számított: C 66.98 H 6.94 Cl 11.63 N 9.19% talált: C 67.4 H 7.1 Cl 12.0 N 9.2% 3. példa l-(3-klór-fenil)-3,3-dimetil-l-[ 4 (5)-metil-l-imidazolil]-5-hexén-2-ol 5,17 g (25 mmól) l-(3-klór-benzil)-4(5)-metil-imidazol (6:4 arányú keverék) 50 ml absz. THF-nal készített oldatához a 2. példában leirt módon -70 °C-on egymás után 16,2 ml 1,55 mólos n-butil-litium/hexán-oldatot és 3,75 g 75%-os 2,2-dimetil-4-pentén-aldehid 38 ml THF-nal készült oldatát adjuk. A továbbiakban ugyancsak a 2. példában leírtak szerint járunk el. Az extrakt-maradékot (8,0 g) CH2Cl2-vel és CH2CI2/C2H5OH keverékével - max. 2 térfogat%-ig növekvő C2H5OH-tartalom mellett - való eluálással kovasavgél-S/CH2Cl2-oszlopon (tf 2,8 cm, magasság 46 cm) kromatografáljuk. 0,63 g előfrakció eluálása után 0,75 g nem tiszta terméket eluálunk, amelyből diizopropil-éterrel kristályosítva 0,12 g l-(3-klór-feniI)-3,3-dimetil-l-[4- (5)-metil-l-imidazolil]-5-hexén-2-olt (mint 4- és 5-metil-imidazolil-keverék) kapunk. Ezután 4,80 g erősen dúsított terméket eluálunk, amelyből diizopropil-éterrel 3,45 g kristályos terméket nyerünk. Összesen 3,57 g (44,8% hozam) tiszta (mint 4- és 5-metil-keverék) 1- -(3-klór-fenil )-3,3-dimetil-l-[4( 5 )-metil-l-imidazolil]-5-hexén-2-olt kapunk, o.p. 92 °C. CisHzsCINzO (318,86) számított: C 67.80 H 7.27 Cl 11.12 N 8.79% talált: C 68.1 H 7.4 Cl 11.3 N 8.5% 4. példa 1~( 2-allil-5-norbornén-2-U1-2- (3-klór-fenil h -2-11-imidazolil 1-etanol 3,85 g (20 mmól) l-(3-klór-benzil)-imidazol 40 ml absz. THF-nal készített oldatához-70 °C-on n-butil-lítium hexánnal készített 1,45 mólos oldatából 13,8 ml-t (20 mmól-t) csepegtetünk. Az elegyet -70 °C-on 30 percig keverjük és utána kb. -70 °C-on kb. 12 perc alatt 4,39 g 74%-os (20 mmól) 2—allil—5— -norbornén-2-aldehid 30 ml absz. THF-nal készített oldatát adjuk hozzá. A továbbiakban a 2. példában leírt módon járunk el. Az oldószer ledesztillálása után a szerves részből származó maradékot (9,0 g) diizopropil-éter/hexán 2:1 elegyében oldjuk, melynek folytán kristályos termék csapódik ki. E terméket - elkülönítés után - 20 ml acetonitrillel rövid ideig forraljuk, lehűtés után a keveréket leszívatjuk és acetonitrillel mossuk. 2,70 g (kb. 38% hozam) tiszta 1— (2—allil— 5— -norbornén-2-il)-2-( 3-klór-fenil )-2-( 1-imidazolil )-e tanolt kapunk 2 diasztereomerből álló keverék formájában, o.p.: 134-135 °C. C21H23C1N20 (354,87) számított: C 71.08 H 6.53 Cl 9.99 N 7.89% talált: C 71.2 H 6.7 Cl 10.3 N 7.9% 5. példa 1 - (4-difenil )-3,3- dimetil-l-( 1 -imidazolil)-4- -fenil-2- butanol 5,86 g (25 mmól) l-(4-difenil-metil)-imidazol 50 ml THF-nal készített oldatához -70 °C-on a 2. példában leirt módon 16,2 ml 1,55 mólos n-butil-litium/hexán oldatot adunk. Ezután az elegyhez -70 °C-on 4,51 g 90%-os (25 mmól) 2,2-dimetil-3-fenil-propion-aldehid 35 ml absz. THF-nal készített oldatát csepegtetjük, 20 percig -70 °C-on keverjük, 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk fölmelegedni, majd kb. 0 °C-on cseppenként 250 ml vizet adunk hozzá és jeges hűtés közben 1 óra hosszat keverjük. Ennek során kristályos anyag válik ki, ezt leszívatjuk, vízzel és dietil-éterrel mossuk, és utána 100 ml CH2Clz/CH30H 1:1 arányú elegyében oldjuk. Szűrés után az oldatot vákuumban bepóroljuk és a kristályos maradékot 10 percig forraljuk. 5-8 °C-ra való hűtés után a terméket leszívatjuk és acetonitrillel mossuk. 2,70 g (kb. 27,3% hozam) tiszta l-(4-difenil)-3,3-dimetil-l-( 1-imidazolil )-4-fenil-2-butanolt kapunk, o.p.: 220 °C CZ7H28N2O (396,54) számított: C 81.78 H 7.12 N 7.07% talált: C 81.6 H 7.1 N 6.9% 6. példa l-(3-bróm-fenil)-3,3-dimetil-l-( 1-imidazolil 1-5- -hexén-2-ol 2,06 g (20,4 mmól) diizopropil-aminból és 13,4 ml 1,5 mólos n-butil-litium/hexán-oldatból (20 mmól) -30 °C-on 40 ml absz. THF-ban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
