201745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1-aril-2-hidroxi-etil)-imidazolok, azok sói és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201745 B 6 savas származékaival, vagy borostyánkósavval, L(+)-borkősavval, D(-)-borkósavval, almasavval, fumársavval, (S)-( + )- vagy (R)—(— )-mandulasavval készülnek. Az előállítási eljárásnál erős bázisként elsősorban alkálifém-hidridek, mint pl. nátrium-hidrid, vagy földalkáli- vagy alkálifém-alkil-származékok, mint pl. n-butil-lítium, terc-butil-litium, metil-litium, fenil-litium vagy metil-magnézium-klorid vagy -bromid, vagy aminok fémszármazékai, mint pl. litium-diizopropil-amid, kálium- vagy nátriumamid jönnek számításba; előnyösen litium-alkil-vegyületeket, mint n-butil-lítiumot vagy litium-diizopropil-amidot alkalmazunk. A (IV) általános képletü vegyületek többségéhez két ekvivalensnyi erős bázist kell alkalmazni, akár helyettesített 1-benzimidazolokat, akár a benzilcsoportban helyettesítene» vegyületeket használunk. Kivételt jelentenek azok az 1-benzimidazolok, amelyek a fenilcsoportban kifejezetten akceptor-szubsztituensekkel helyettesítettek, mint például az orto- és/vagy para-helyzetben CFs-csoporttal, vagy fluor-, klór- és/vagy brómatommal helyettesített vegyületek. Ezeknél és az 1- - (3-klór-fenil-metil (-imidazoloknál elegendő, ha egy ekvivalensnyi erős bázist alkalmazunk, előnyösen butil-litiumot, hogy megfelelően jó hozammal kapjuk az (I) általános képletü vegyületeket. A reakciót a fémorganikus reakcióknál szokásos oldószerekben, pl. dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, dimetoxi-etánban, dietil-éterben vagy előnyösen tetrahidrofuránban hajthatjuk végre. Különböző aprotikus oldószerek keverékeit is - ezek között poláris és nempoláris oldószerek keverékeit - alkalmazhatjuk. Ezen felül oldószer-adalékként N,N,N\N’-tetrametil-etilén-diamint vagy hexametil-foszforsav-triamidot használhatunk. A találmány értelmében az (V) általános képletü vegyületet +40 °C és -100 °C között, előnyösen 0°C és -80 °C között reagáltatjuk az erős bázissal; a reakciót +40 °C fölötti hőmérsékleten is lefolytathatjuk. Az (I) általános képletü vegyületeket a fémorganikus reakcióknál szokásos és ismert módon elkülönítjük, majd e vegyületeket szerves oldószerből, mint pl. hexánból, ciklohexánból, etanolból, etil-acetátból, diizopropil-éterből, acetonitrilból vagy egy oldószerkeverékből való átkristályositással vagy pedig kovasavgél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. A kiindulási anyagként használt, helyettesitetlen vagy a találmány szerint helyettesített (IV) általános képletü 1-benzil-imidazolokat ismert módszerekkel úgy állítjuk elő, hogy imidazolt illetve 3- és/vagy 4-helyzetben helyettesített imidazolokat benzil-haloge-' nidekkel alkilezünk. A kiindulási anyagként használatos benzil-halogenidek illetve klór- vagy bróm-metil-naftalin nagyrészt ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok, például úgy, hogy megfelelő hidroxi-metil-vegyületeket tionil-kloriddal reagáltatunk, vagy megfelelő metil-vegyületeket N-bróm-szukcinimiddel (NBS) brómozunk. Az (V) általános képletü aldehidek részben ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok. Ilyen aldehideket például úgy állíthatunk elő, hogy (VI) általános képletü aldehideket - a képletben R2 és R3 jelentése egyezik a korábban adott meghatározásokkal - megfelelő E-R1 képletü alkilezö- vagy alkenilező-reagenssel cC-helyzetben helyettesítünk; az E-R1 képletben R1 jelentése egyezik a korábban adott meghatározással, E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy ilyen célra szokásos kilépőcsoport, mint például metán-szulfoniloxi-, benzol- vagy toluol-szulfoniloxi-csoport. Ezeket a reakciókat előnyösen valamely fázistranszfer-reakció feltételei között játszatjuk le, melynek során a reakciópartnereket alkalmas oldószerben, mint pl. dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, metilén-klorid, terc-butanol, alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, mint hexán, ciklohexán, benzol, toluol vagy xilol, anizol vagy klórbenzol valamelyikében erős keverés közben, fázistranszfer-katalizátor és por alakú alkáli-hidroxid, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy ezek koncentrált vizes oldata jelenlétében előnyösen 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Alkalmas fázistranszfer-katalizátorok például a trialkil-benzil-ammónium- vagy tetraalkil-ammónium-halogenidek, -hidroxidok, -hidrogénszulfátok az alkilcsoportban előnyösen 1-12 szénatommal, vagy koronaéterek, mint pl. 12-crown-4, 15-crown-5, 18-crown-6 vagy dibenzo-18-crown-6. Az (V) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy pl. (VII) általános képletü aldehideket az előbbiekben leírtakkal lényegében azonos módon oC-helyzetben egyszeresen vagy kétszeresen alkilezünk vagy alkenilezünk. Az (V) általános képletü vegyületekhez más úton is eljuthatunk oly módon, hogy az irodalomból ismert módszerek szerint a megfelelő alkoholokat például piridinium-klór-kromáttal (PCC) oxidáljuk. Ezt a módszert egyebek között például oxa-cikloalkán-aldehideknek a megfelelő hidroxi-metil vegyületekből történő előállításánál alkalmazzuk. Az egyes eljárásváltozatoktól és a hőmérséklet-tartománytól függően a reakcióidők néhány perctől néhány óra hosszat tarthatnak. Az (I) általános képletü, találmány szerinti vegyületek két vagy több aszimmetria-centrumot tartalmaznak. Következésképpen a szintézisek során értelemszerűen sztereoizomer-keverékeket kapunk. Az egyes sztereoizomerek a különböző sztereoszelektivitás következtében különböző mennyiségben kelet5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
