201745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1-aril-2-hidroxi-etil)-imidazolok, azok sói és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

23

HU 201745 B

24

elegyból vákuumban elpárologtatjuk az oldószert. A maradékot 2,5 ml acetonitrilben oldjuk és az oldathoz dietil-étert csepegtetünk, ennek hatására kiválik a kiindulási vegyület szulfátja. Ezt leszivatással kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban, 70 °C-on megszáritjuk. 1,24 g cím szerinti szulfátot (az elméleti hozam 95,9%-a) kapunk, amely 116-117 °C-on olvad.

Elemzés: a C42H4&CI2N4O6S képlet

(807,86) alapján számított:

C 62.44%, H 5.99%, Cl 8.78%, N 6.94%,

S04 11.89%; talált:

C 62.2%, H 5.8%, Cl 8.9%, N 6.8%,

S04 11.8%.

Parmakológiai vizsgálat

Módszer a tetrabenazin-ptózis befolyásolásának vizsgálatára lO.Benesova, K.Nahunek: Psychopharmacologica 20, 337-347

(1971)]

18-22 g testtömegű him egereket (SPF-71, KF:NMRI) randomizált kezelési csoportokra - a 6 állat - osztottunk. A vizsgálati anyagokat 1% metil-hidroxi-etil-cellulózt (MH) tartalmazó vizes oldatban szuszpendáltuk, és 10 ml/kg testtömeg mennyiségben orálisan beadtuk. Egy kontrollcsoport az oldószert (1% MH) kapta, a standardcsoport Nomifensint 10 mg/kg p.o. mennyiségben (1% MH-ban). Az alkalmazott tetrabenazin-oldatot metán-szulfonátból (kb. 76,8% bázis) állitottuk elő és 40 mg/kg tetrabenazin-bázisnak megfelelő mennyiséget intraperitoneálisan alkalmaztunk 30 perccel a vizsgálati anyag beadása után. A tetrabenazin beadása után 30 perccel megítéltük a ptózist a következő skála szerint:

Ptózis Pontszám

Szemek zárva 4 Szemek 3/4 részben zárva 3 Szemek 1/2 részben zárva 2 Szemek 1/4 részben zárva 1 Szemek nyitva 0

A ptózis-pontszámokat összegeztük és a csoportok eredményét a maximálisan elérhető pontszámokra (6x4=100%) vonatkoztattuk. Lineáris regresszió segítségével megállapítottuk az EDso-értéket (mg/kg), mint azt a dózist, melynél a ptózis mértéke a kontrollcsoportnál megállapított érték 50%-a. Az alábbi eredményeket kaptuk:

A példa szerinti vegyület

ED50 (megbízhatósági mg/kg p.o. határ 95%)

2

2.0 (0.5-8.8)

13

1.3 (0.1-26.8)

10

4.6 (2.2-9.7)

1

3.9 (2.1-7.3)

26

1.2 (0.3-5.4)

Standard

Nomifensin 1.2 (0.7—2.0)

A fenti vegyületek erős hatást mutatnak az egereknél előidézett tetrabenazin-ptózis modellben, ez a tapasztalat azt bizonyítja, hogy a vegyületek az emberekre antidepresszív hatást fejtenek ki.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű 1— (1— -aril-2-hidroxi-etil)-imidazol-származékok, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és optikailag aktiv enantiomerjeik, valamint diasztereomerjeik - ebben a képletben

X jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, fenilcsoort, trifluor-metilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

Y jelentése hidrogénatom, fluor-, klórvagy brómatoin vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

Q jelentése hidrogénatom vagy 4- vagy 5- -helyzetű metil- vagy etilcsoport;

R1 jelentése 2-4 szénatomos alkil-, 2-5

szénatomos alkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, (1) vagy (2) általános képletű csoport, és az utóbbiakban R5 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, vagy trifluor-metil-csoport és n jelentése 0 vagy 1;

Rz jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-5

szénatomos alkenilcsoport;

R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

vagy pedig

R1 és R3 vagy Rz és R3 jelentése a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt egy adott esetben egy vagy két metilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-7 szénatomos cikloalkenil-, 7 szénatomos bicikloalkil-, 7 szénatomos bicikloalkenil- vagy oxa-(2-4 szénatomos)-cikloalkil-csoport, mimellett a cikloalkenil- és bicikloalkenil-csoportokban a szén-szén-kettős kötés nem az 1- -helyzetben áll -előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol X, Y és Q jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - egy vagy legfeljebb két ekvivalensnyi erős bázissal reagáltatunk, majd a kapott terméket először egy (V) általános

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

14