201745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1-aril-2-hidroxi-etil)-imidazolok, azok sói és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 201745 B 20-klór-fenil)-3,3-dimetil-l-(4-metil-l-imidazolil)-5-hexén-2-olt kapunk, o.p. 126-127 °C. C18H23CIN2O (318,86) talált: C 67,6 H 7.2 Cl 11.0 N 8.9% A 4-raetil- és az 5-metil-l-imidazolil-vegyületek egyebek között az imidazolcsoport 2 állásában található proton 1H-NMR-jelének helyzetében jelentősen különböznek. (CDCb-ban TMS-el mint belső standarddal mérve). A 4-nietil-l-imidazolil-vegyületnél ez a jel 7,49-nál, az 5-metil-l-imidazolil-vegyületnél ellenben 8,16-nál van. 24. példa 3,3-dimetil-l-(4-difenil)-l-(4-nietil-l-imidazolil)-5-hexén-2-ol 25 mmól l-(4-difenil-metil)-4(5)-metil-imidazol 50 ml absz. THF-ban készített oldatát a 2. példában leírtak szerint 25 mmól - hexánban oldott (1,5 mólos) - n-butil-lítiummal reagáltatjuk. Utána a 23. példában ismertetett módon 3,12 g 90%-os (25 mmól) 2,2- -dimetil-4-pentenál 35 ml absz. THF-nal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. A továbbiakban a 23, illetve a 19. példákban foglaltakkal analóg módon járunk el. Éteres extrakt-maradékként 9,0 g nyúlós olajat kapunk, melyet a 19. példát követve kromatografálunk (oszlop: 28 2,8 cm, magasság 38 cm). 2,2 g elófrakció eluálésa után 9, a kívánt veg.vületekben (4- és 5-metil-imidazolil-vegyületek) gazdag frakciót (6,10 g) eluálunk. A terméket részlegesen acetonitrilból kristályosítjuk ki. Elkülönítés után 0,81 g, a 1H-NMR-spektrum szerint tiszta 3,3-dimetil-l-(4-difenil)-l-(4-metil-l-imidazolil)-5-hexén-2-olt kapunk, o.p. 159-160 °C. C24H2SN2O (360,60) számított: C 79.96 H 7.83 N 7.77% talált: C 80.1 H 8.1 N 7.6% 25. példa 2- (3-klór~fenil)-2- (1 -imidazolil)-l-(3-metil-3- -oxetanil )-etanol 3,85 g (20 mmól) l-(3-klór-benzil)-imidazol 40 ml absz. THF-nal készített oldatát 14,7 ml 1,5 mólos n-butil-lítium/hexán-oldattal reagáltatjuk. Utána -70 °C-on kb. 30 perc alatt 2,10 g (21 mmól) 3-metil-oxetán-3-aldehid 25 ml absz. THF-nal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, majd 30 percig kb. -70 °C-on keverjük és kb. 3 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk fölmelegedni. Végül az elegyet -10 °C-ra hütjük, cseppenként 200 ml vizet adunk hozzá, és jégfürdőn való hűtés közben 30 percig tovább keverjük. Ezután a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokból szárítás, szűrés és az oldószer lepárlása utón 5,10 g olajszerü maradékot kapunk, amit acetonitrilből részlegesen kristályosítunk. A kristályos anyagot elkülönítve 0,50 g tiszta 2-(3-klór-fenil)-2-( l-imidazolil)-l-(3-metil-3- -oxetanilj-etanolt kapunk, o.p. 228-229 °C, diasztereomer A vegyület (kb. 8,5% hozam). C15H17CIN2O2 (292,77) számított: C 61.54 H 5.85 Cl 12.11 N 9.57% talált C 61.8 H 6.0 Cl 11.7 N 9.5% Az anyalúgmaradékot (4,6 g) a 19. példában leírtak szerint kovasavgél-S/CH2Cl2- -oszlopon (JÍ 2,8 cm, magasság 28 cm) kromatografáljuk (Cll2Cl2/C2H50H-keverék, legfeljebb 5 térf.% C2H50H-tartalommal). 1,10 g elófrakció eluálása után 1,20 g terméket eluálunk, amelyből - acetonitrilben oldva - 0,37 g diasztereomer B vegyületet kristályosítunk ki; o.p. 145-146 °C. További négy frakcióból .1,5 g maradékot kapunk, melynek acetonitriles oldatából 0,96 g 2-(3-klór-fenil)-2-(l-imidazolil)-l-(3-metil-3-oxetanil)-etanolt, diasztereomer B-t kristályosítunk ki; o.p. 145-146 °C. Összesen tehát 1,33 g diasztereomer B kristályt (o.p. 145-146 °C) különítünk el. (kb. 22,7% hozam) C15H17CIN2O2 (292,77) számított: C 61.54 H 5.85 Cl 12.11 N 9.57% talált: C 61.8 H 5.6 Cl 12.4 N 9.5% 25/a. példa Eljárás 3-metil-oxetán-3-aldehid előállítására (kiindulási anyag a 25. példa szerinti vegyületekhez) 37,05 g (172 mmól) piridinium-klór-kromát 300 ml ClhCk-ben készült oldatéhoz 9,84 g (120 mmól) por alakú, vízmentes nátrium-acetátot adunk. A keverékhez 7-10 °C-on keverés közben, 30 perc alatt 12,27 g (120 mmól) 3-metil-3-hidroxi-metil-oxetán 180 ml CH2C)2-ben készített oldatát csepegtetjük, majd 3 óra hosszat 8-12 °C-on keverjük. Utána a reakcióelegyet 900 ml pentánba öntjük. Ebből nyúlós, sötét, gyantaszerű massza válik, ki. A pentán-oldat leöntése utón a masszát pentánnal többször intenziven átdolgozzuk. A pentán-részt szűrési segédanyaggal tisztítjuk, egyszer telített NaHC03/H20-oldattal kirézzuk, MgSCh-tal szárítjuk és 50-60 °C fürdőhőmérsékleten való szűrés után 40 cm-es Vigreux-kolonnán bepároljuk. A maradékot először normál, majd csökkentett nyomáson frakcionáltan desztilláljuk. A 26 kPa nyomáson 117-122 °C-on átdesztilláló frakcióban 4,10 g 3-metil-oxetán-3-aldehidet kapunk (hozam: 34%). A termék az 1H-NMR színkép adatai szerint kb. 90%-os tisztaságú; ebben az alakban használjuk fel a 25. példa szerinti eljárásban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
